2型糖尿病患者血清炎症因子和脂联素水平与动脉粥样硬化的关系

ISSN1007󰀁3949ChinJArterioscler,Vol19,No10,2011

[文章编号]󰀁1007󰀁3949(2011)19󰀁10󰀁0842󰀁05

2型糖尿病患者血清炎症因子和脂联素水平

与动脉粥样硬化的关系

陈燕铭,熊肇军,尹琼丽,张辉,王曼曼,曾龙驿

1,2

3

2

4

1

1

(中山大学附属第三医院1.内分泌科,2.特诊中心,3.心内科,4.超声科,广东省广州市510630)

[关键词]󰀁炎症因子;󰀁脂联素;󰀁胰岛素抵抗;󰀁2型糖尿病;󰀁动脉粥样硬化

[摘󰀁要]󰀁目的󰀁探讨2型糖尿病患者血清炎症因子和脂联素水平与动脉粥样硬化的关系。方法󰀁将125例2型糖尿病患者根据颈动脉内膜中膜厚度分为非动脉粥样硬化组(n=65)和动脉粥样硬化组(n=60),并配对选取30例健康者为对照组。收集临床资料,检测空腹血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素、餐后2h血糖、血脂谱等生化指标,并测定血清脂联素、细胞间黏附分子1、肿瘤坏死因子󰀁和高敏C反应蛋白水平。计算稳态模型评估的胰岛素抵抗指数。结果󰀁糖尿病患者血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、餐后2h血糖和糖化血红蛋白水平均高于对照组(P<0󰀁05),糖尿病动脉粥样硬化组血甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平高于糖尿病非动脉粥样硬化组(P<0󰀁05),糖尿病动脉粥样硬化组血清肿瘤坏死因子󰀁和高敏C反应蛋白水平、胰岛素抵抗指数均高于非动脉粥样硬化组及对照组,而糖尿病动脉粥样硬化组血清脂联素水平低于非动脉粥样硬化组及对照组(P<0󰀁05)。相关性分析显示,血清脂联素水平与内膜中膜厚度、细胞间黏附分子1、肿瘤坏死因子󰀁、高敏C反应蛋白和胰岛素抵抗指数之间呈负相关(r值分别为-0󰀁574、-0󰀁635、-0󰀁681、-0󰀁768及-0󰀁752,P<0󰀁01),胰岛素抵抗指数与细胞间黏附分子1、肿瘤坏死因子󰀁、高敏C反应蛋白之间呈正相关(r值分别为0󰀁657、0󰀁706及0󰀁688,P<0󰀁01)。多元回归分析显示甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和胰岛素抵抗指数是2型糖尿病患者合并动脉粥样硬化的危险因素。结论󰀁炎症因子和脂联素参与了糖尿病血管并发症的发生,而脂联素可能通过拮抗炎症反应减轻胰岛素抵抗,延缓糖尿病动脉粥样硬化的发生。[中图分类号]󰀁R5

[文献标识码]󰀁A

TheRelationshipBetweenSerumLevelsofInflammatoryFactors,AdiponectinandAtherosclerosisinthePatientswithType2DiabetesMellitus

CHENYan󰀁Ming1,2,XIONGZhao󰀁Jun3,YINQiong󰀁Li2,ZHANGHui4,WANGMan󰀁Man1,andZENGLong󰀁Yi1

(1.DepartmentofEndocrinology,2.DepartmentofAdvancedMedicalCenter,3.DepartmentofCardiology,4.DepartmentofUltrasound,TheThirdAffiliatedHospitalofSunYat󰀁SenUniversity,Guangzhou,Guangdong510630,China)

[KEYWORDS]󰀁Inflammatoryfactors;󰀁Adiponectin;󰀁Insulinresistance;󰀁Type2Diabeticmellitus;󰀁Atherosclerosis[ABSTRACT]󰀁󰀁Aim󰀁Toinvestigatetherelationshipbetweenserumlevelsofinflammatoryfactors,adiponectinandatherosclerosisinthepatientswithtype2diabeticmellitus(T2DM).󰀁󰀁Methods󰀁125casesofT2DMpatientsweredi󰀁videdintotwogroupsaccordingtothecarotidintima󰀁mediathickness(IMT)asfollows:65casesofnon󰀁atheroscleroticdia󰀁beticpatientsand60casesofatheroscleroticdiabeticpatients.󰀁30non󰀁diabeticsubjectswererecruitedasnormalcontrol.󰀁Theclinicalcharacteristicswerecollectedforeachpatient.󰀁Serumfastingplasmaglucose(FPG),glycationhemoglobinA1c(GHbA1c),fastinginsulin(FINS)2hourspostprandicplasmaglucose(2hPG),lipidprofileslevelsweremeasured.󰀁Serumlevelsofadiponectin,intercellularadhesionmolecule󰀁1(ICAM󰀁1),tumornecrosisfactor󰀁󰀁(TNF󰀁󰀁)andhighsensitiveC󰀁reactiveprotein(hs󰀁CRP)werealsodetected.󰀁Insulinresistanceindex(HOMA󰀁IR)wascalculated.󰀁󰀁Re󰀁sults󰀁Theserumlevelsoftotalcholesterol,triglyceride(TG),lowdensitylipoproteincholesterol(LDLC),FPG,2hPGandGHbA1cweresignificantlyhigherintheT2DMgroupthanthatofnormalcontrolgroup(P<0󰀁05).󰀁AndtheserumlevelsofTGandLDLCwerehigherinatheroscleroticT2DMpatientsthanthatofnon󰀁atheroscleroticT2DMpatients(P<0󰀁05).

[收稿日期]󰀁2011󰀁06󰀁20

[作者简介]󰀁陈燕铭,博士,副主任医师,研究方向为糖尿病并发症,E󰀁mail为yanmingch@qq󰀁com。熊肇军,博士,主治医师,研究方向为动脉粥样硬化的防治,E󰀁mail为zhaojunxiong@medmail󰀁com󰀁cn。

CN43󰀁1262/R󰀁中国动脉硬化杂志2011年第19卷第10期843

TheserumlevelsofTNF󰀁󰀁andhs󰀁CRPandHOMA󰀁IRinatheroscleroticpatientsweresignificantlyhigherthanthatofinnon󰀁atheroscleroticandnormalcontrolgroup(P<0󰀁05).󰀁However,serumadiponectinlevelinarterioscleroticgroupwaslowerthanthatofothertwogroups(P<0󰀁05).󰀁TherewerenegativecorrelationbetweenadiponecinandIMT,ICAM󰀁1,TNF󰀁󰀁,hs󰀁CRPandHOMA󰀁IR(r=-0󰀁574,-0󰀁635,

-0󰀁681,-0󰀁768and-0󰀁752,P<0󰀁01).󰀁Therewere

positivecorrelationbetweenHOMA󰀁IRandICAM󰀁1,TNF󰀁󰀁andhs󰀁CRP(r=0󰀁657,0󰀁706and0󰀁688,P<0󰀁01).󰀁TG,LDLCandHOMA󰀁IRwereriskfactorsofT2DMcomplicatedwitharteriosclerosisaccordingtomultipleregressionanal󰀁ysis.󰀁󰀁Conclusion󰀁Inflammatoryfactorsandadiponectinareinvolvedinthepathogenesisofdiabeticvascularcomplica󰀁tions.Theprotectiveeffectsofadiponectinmaybeperformedthroughitsanti󰀁inflammationtoimproveinsulinresistanceanddelaythedevelopmentofatherosclerosis.

󰀁󰀁动脉粥样硬化性疾病是糖尿病最常见的血管并发症之一,是成人主要的致死原因,占糖尿病患者死亡原因的60%~70%,所以早期发现、及时预防和治疗非常重要

[1]

总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、糖化血红蛋白(GHbA1c),并于餐后2h再次抽取静脉血,

检测餐后2h血糖(2hPG)。空腹胰岛素(FINS)采用放射免疫法测定,试剂盒购于中国人民总医院科技开发中心,稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA󰀁IR)。血清ICAM󰀁1、TNF󰀁󰀁和脂联素检测采用酶联免疫吸附法,试剂盒购自南京凯基生物科技公司和安迪生物技术上海有限公司,采用日本HT󰀁IR酶标仪;血清hs󰀁CRP水平采用速率散射比浊法测定,试剂购自美国利德曼生化技术有限公司。以上测定均严格按照试剂盒说明书的要求步骤进行操作。

。近年来有观点认为,2型糖尿病

是一种慢性低度炎症性疾病,炎症因子及脂肪细胞因子参与了2型糖尿病及其并发症的发生发展

[2,3]

。本研究观察了细胞间黏附附分子1(ICAM󰀁

1)、肿瘤坏死因子󰀁(TNF󰀁󰀁)、高敏C反应蛋白(hs󰀁CRP)及脂联素的水平变化,旨在探讨2型糖尿病患者上述指标的变化与早期动脉粥样硬化的关系。

1󰀁对象和方法

1󰀁1󰀁对象

󰀁󰀁选取2010年8月至2011年5月在中山大学附属第三医院内分泌科、心血管内科、特诊住院的新诊断2型糖尿病或病程在3年以内的糖尿病患者125

[4]

例,根据颈动脉内膜中膜厚度(IMT)进行分组:65例IMT󰀁0󰀁9mm的2型糖尿病患者为非动脉粥样硬化组,60例IMT>0󰀁9mm的2型糖尿病患者为动脉粥样硬化组;并配对选取本院体检中心30例健康者为对照组。糖尿病的诊断符合1999年世界卫生

[5]

组织(WHO)糖尿病诊断分型标准。所有糖尿病患者均无酮症、高渗状态,无急性和慢性感染,无心、脑、肝、肾、甲状腺、垂体、肾上腺等脏器疾病。所有入选者未应用胰岛素、羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂、噻唑烷二酮类及抗氧化药物。

1󰀁4󰀁IMT的评估

由同一位专业医师运用高分辨率彩色血管多普勒超声仪(美国GE公司,logiq500)进行颈动脉超声检查,探头频率5~12MHz。测量扫描图像中两条

分别代表颈动脉腔内膜表面和外膜上层之回声线前缘之间的垂直距离作为IMT。在双侧颈总动脉膨大处下方10mm处测定IMT,如遇斑块则测量其下方的IMT,计算两侧的平均值,记为IMT。

1󰀁5󰀁统计学方法

计量资料以x󰀁s表示,两组间计量资料比较采用t检验,多组间计量资料的比较采用ANOVA分析,相关性采用Pearson相关分析,用多元逐步回归分析影响因素的显著性。P<0󰀁05为差异有统计学意义。

1󰀁2󰀁临床资料收集

记录调查对象的一般资料,如年龄、性别、身高、腰围、臀围,计算体质指数(BMI)、腰臀比,血压测定采用汞柱式标准袖带血压计测量,专人询问并表格

登记糖尿病病史、药物使用史、既往史等。受检者禁食8~10h后,晨起空腹肘正中静脉采血测定各项指标。

2󰀁结󰀁果

2󰀁1󰀁一般临床资料比较

󰀁󰀁糖尿病动脉粥样硬化组BMI高于对照组(P<0󰀁05),三组年龄、性别、收缩压、舒张压和腰围比较差异无统计学意义(表1)。

1󰀁3󰀁指标检测

应用全自动生化分析仪测定空腹血糖(FPG)、

844

表1.三组临床指标比较(x󰀁s)

Table1.Thecomparisonofclinicalcharacteristicsinthethreegroups

糖尿病

项󰀁目男/女(例)年龄(岁)收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)BMI(kg/m)腰围(cm)

2

ISSN1007󰀁3949ChinJArterioscler,Vol19,No10,2011尿病非动脉粥样硬化组和糖尿病动脉粥样硬化组脂联素水平低于对照组(P<0󰀁05),糖尿病动脉粥样硬化组脂联素水平低于糖尿病非动脉粥样硬化组(P<0󰀁05;表3)。

表3󰀁各组IMT、血清炎症因子及脂联素水平的变化(x󰀁s)Table3󰀁IMT,serumlevelsofinflammatoryfactorsandadiponectininthethreegroups

糖尿病

项󰀁目

对照组

非动脉粥样

硬化组0󰀁88󰀁0󰀁11

动脉粥样硬化组1󰀁24󰀁0󰀁12ac

对照组15/1561󰀁3󰀁7󰀁5132󰀁5󰀁4󰀁880󰀁9󰀁5󰀁322󰀁8󰀁2󰀁574󰀁7󰀁7󰀁2

非动脉粥样硬化组33/3262󰀁5󰀁6󰀁9

动脉粥样硬化组28/3263󰀁3󰀁5󰀁4

134󰀁5󰀁7󰀁5135󰀁1󰀁5󰀁183󰀁6󰀁12󰀁823󰀁6󰀁3󰀁681󰀁3󰀁8󰀁7

85󰀁1󰀁8󰀁824󰀁9󰀁2󰀁6

a

82󰀁6󰀁6󰀁2

IMT(mm)ICAM󰀁1(󰀁g/L)TNF󰀁󰀁(ng/L)APN(󰀁g/L)hs󰀁CRP(mg/L)FINS(mU/L)HOMA󰀁IR

0󰀁󰀁0󰀁1038󰀁3󰀁7󰀁538󰀁7󰀁4󰀁52󰀁1󰀁0󰀁49󰀁8󰀁1󰀁11󰀁9󰀁0󰀁3

a为P<0󰀁05,与对照组比较。

84󰀁9󰀁12󰀁4166󰀁7󰀁21󰀁7b174󰀁6󰀁24󰀁6b

󰀁5󰀁10󰀁5b115󰀁3󰀁20󰀁1bc29󰀁3󰀁7󰀁4a3󰀁6󰀁0󰀁5a17󰀁8󰀁1󰀁7a6󰀁5󰀁0󰀁8a

21󰀁9󰀁4󰀁5ac5󰀁2󰀁0󰀁8ac21󰀁3󰀁2󰀁4a8󰀁1󰀁1󰀁2ac

2󰀁2󰀁临床生化指标比较

糖尿病非动脉粥样硬化组和糖尿病动脉粥样硬

化组血清TC、TG、LDLC、FPG、2hPG和GHbA1c水平均高于对照组(P<0󰀁05或P<0󰀁01),其中糖尿病动脉粥样硬化组血清TG和LDLC水平高于糖尿病非动脉粥样硬化组(P<0󰀁05);三组血清HDLC水平比较差异无统计学意义(表2)。

表2.三组临床生化指标比较(x󰀁s)

Table2.Thecomparisonofbiochemicalparametersinthethreegroups

糖尿病

项󰀁目TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDLC(mmol/L)HDLC(mmol/L)FPG(mmol/L)2hPG(mmol/L)GHbA1c

对照组4󰀁7󰀁1󰀁51󰀁3󰀁0󰀁22󰀁1󰀁0󰀁21󰀁2󰀁0󰀁34󰀁7󰀁0󰀁46󰀁2󰀁1󰀁85󰀁1%󰀁0󰀁5%

非动脉粥样

硬化组5󰀁4󰀁1󰀁1a2󰀁9󰀁1󰀁5a3󰀁3󰀁0󰀁4b1󰀁1󰀁0󰀁38󰀁5󰀁0󰀁6

b

a为P<0󰀁05,b为P<0󰀁01,与对照组比较;c为P<0󰀁05,与糖尿病非动脉粥样硬化组比较。

2󰀁4󰀁脂联素、HOMA󰀁IR与炎症因子的相关关

血清脂联素水平与IMT、ICAM󰀁1、TNF󰀁󰀁、hs󰀁CRP和HOMA󰀁IR之间呈负相关(r值分别为-0󰀁574、-0󰀁635、-0󰀁681、-0󰀁768及-0󰀁752,P

动脉粥样

硬化组5󰀁7󰀁2󰀁3a3󰀁5󰀁1󰀁8ac3󰀁8󰀁0󰀁5bc1󰀁5󰀁1󰀁98󰀁6󰀁0󰀁7

b

<0󰀁01),HOMA󰀁IR与ICAM󰀁1、TNF󰀁󰀁、hs󰀁CRP之间呈正相关(r值分别为0󰀁657、0󰀁706及0󰀁688,P<0󰀁01)。

2󰀁5󰀁2型糖尿病患者合并动脉粥样硬化的危险因素分析

以糖尿病是否有动脉粥样硬化为因变量,以年龄、性别、收缩压、舒张压、腰围、BMI、血清TC、TG、LDLC和FPG水平以及HOMA󰀁IR为自变量,进行Logistic回归分析,结果表明TG、LDLC和HOMA󰀁IR

进入方程,说明它们是2型糖尿病患者合并动脉粥样硬化的危险因素(表4)。

表4󰀁2型糖尿病患者合并动脉粥样硬化的危险因素分析Table4󰀁MultivariateanalysisidentifyingriskfactorsthatpredisposetoT2DMwithatherosclerosisIndexTGLDLClnHOMA󰀁IR

B

Wald

P

OR

95%CI

11󰀁8󰀁2󰀁6b8󰀁7%󰀁3󰀁6%b

10󰀁5󰀁3󰀁2b9󰀁0%󰀁3󰀁2%b

a为P<0󰀁05,b为P<0󰀁01,与对照组比较;c为P<0󰀁05,与糖尿病非动脉粥样硬化组比较。

2󰀁3󰀁内膜中膜厚度、血清炎症因子和脂联素水平的变化

糖尿病动脉粥样硬化组IMT高于对照组及糖尿病非动脉粥样硬化组(P<0󰀁05),糖尿病非动脉粥样硬化组和糖尿病动脉粥样硬化组血清ICAM󰀁1、

TNF󰀁󰀁、hs󰀁CRP、FINS水平和HOMA󰀁IR均高于对照组(P<0󰀁05或P<0󰀁01);糖尿病动脉粥样硬化组血清TNF󰀁󰀁和hs󰀁CRP水平以及HOMA󰀁IR高于糖尿病非动脉粥样硬化组(P<0󰀁05或P<0󰀁01)。糖

0󰀁7513󰀁9720󰀁0462󰀁3231󰀁013~4󰀁4350󰀁7914󰀁6130󰀁0222󰀁5121󰀁226~5󰀁4111󰀁4336󰀁1650󰀁0054󰀁1911󰀁352~12󰀁99

CN43󰀁1262/R󰀁中国动脉硬化杂志2011年第19卷第10期845

。本研究中,糖尿病患者血清脂联素水平明

3󰀁讨󰀁论

最新的流行病学调查显示,中国的糖尿病人群已经占了总人口的9󰀁7%,而处于糖尿病前期的人群达到了15󰀁5%

[6]

用

[13,14]

显低于对照组,随着糖尿病动脉粥样硬化病变程度加重其血清脂联素的浓度更低,血清脂联素浓度与血清炎症因子,如ICAM󰀁1、TNF󰀁󰀁和hs󰀁CRP浓度水平存在显著负相关,血清脂联素浓度水平下降,伴随着血清ICAM󰀁1、TNF󰀁󰀁和hs󰀁CRP浓度的升高,且与糖尿病动脉粥样硬化病变的严重程度相关。提示血清脂联素水平的下降,血管内皮炎症反应加重,两者存在密切关系。

研究报道,人动脉内皮细胞经脂联素处理后,脂联素以剂量依赖性方式抑制TNF󰀁󰀁诱导的VCAM󰀁1、E󰀁选择素及ICAM󰀁l等在内皮细胞表面的表达,从而抑制TNF󰀁󰀁诱导的单核细胞黏附于内皮细胞

[15]

。心血管疾病是糖尿病的严重

并发症之一,包括动脉粥样硬化、高血压病和冠心病等。颈动脉超声检查是目前诊断动脉粥样硬化的重要无创手段,并且可作为血管性疾病的主要筛查指标

[7]

。颈动脉IMT是早期动脉粥样硬化的明确

[8]

超声标志,并可直接反映全身动脉粥样硬化程度,是心血管事件的有效预测因子准

[9]

。本研究根据2007

年《欧洲高血压指南》关于动脉粥样硬化的评定标

,选取IMT>0󰀁9mm作为糖尿病患者存在动脉粥样硬化的分组指标,评估血清炎症因子、脂联素与动脉粥样硬化的关系。

黏附分子是指由细胞产生介导细胞与细胞间、细胞与基质间相互识别、相互黏着及信号传递的一类分子,内皮细胞表达数种蛋白质介导细胞间黏附,如ICAM󰀁1等

[3]

。

而ICAM󰀁l可使白细胞黏附于血管内皮细胞,堆积于毛细血管内,形成小栓子,阻塞毛细血管并释放多种活性物质,加重微循环障碍,血流阻滞、血栓栓塞、毛细血管无灌注,加重糖尿病血管并发症的病理改变

[10,15]

。而脂联素可能通过抑制TNF󰀁󰀁诱导的黏

。研究显示,糖尿病合并大血管病

附分子表达抑制糖尿病血管并发症的发生发展。

本研究中,糖尿病动脉粥样硬化组血清TG和LDLC水平明显高于糖尿病非动脉粥样硬化组,糖尿病动脉粥样硬化组脂联素水平明显低于非动脉粥样硬化组,表明伴有大血管病变的2型糖尿病患者脂联素水平明显低于无大血管病变的2型糖尿病患者。多因素回归分析显示,TG、LDLC和HOMA󰀁IR是糖尿病动脉粥样硬化的危险因素,说明血脂紊乱和胰岛素抵抗在糖尿病动脉粥样硬化的发生中有重要作用,与国内的报道结果相似

[16]

变患者血清可溶性细胞间黏附分子1(sICAM󰀁1)、可溶性血管细胞间黏附分子1(sVCAM󰀁1)水平升高

[10]

。本研究结果也显示糖尿病合并动脉粥样硬

化患者血清ICAM󰀁1水平明显高于对照组。

TNF󰀁󰀁是一重要炎症介质,在血管内皮细胞表面广泛分布,可增加血管通透性,刺激血管外基质过量产生和血管细胞增殖

[11]

。另外,TNF󰀁󰀁可调节巨

噬细胞集落刺激因子、细胞黏附分子、平滑肌细胞迁移,诱导IL󰀁1mRNA表达,促进内皮细胞凋亡,诱导基质胶原酶活化,降低斑块稳定性,促进血栓形成

[12]

。

。本研究结果显示,糖尿病患者血清TNF󰀁󰀁水

以上结果表明,脂联素参与了糖尿病血管并发症的发生和发展;脂联素可能是联系炎症反应的纽带,其保护性作用可能是通过拮抗炎症反应来实现的。对于糖尿病患者,应该积极控制血糖和血脂,预防和延缓糖尿病动脉粥样硬化的发展。

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[3]GoldbergRB.Cytokineandcytokine󰀁likeinflammation

markers,endothelialdysfunction,andimbalancedcoagula󰀁

平明显高于对照组,并且随着糖尿病动脉粥样硬化病变程度加重其血清TNF󰀁󰀁水平明显升高。

C反应蛋白(CRP)既是炎症介质,又是反映炎症的非特异性敏感指标,流行病学研究发现,动脉粥样硬化形成的过程中均可见CRP水平升高,血清中CRP水平升高提示有心血管事件发生的可能

[12]

。

本研究中,糖尿病患者血清hs󰀁CRP水平明显高于对照组,并且随着糖尿病血管并发症,如动脉粥样硬化病变程度加重其水平明显升高。

脂联素是脂肪细胞特异性分泌的一种血浆激素蛋白,在脂肪组织中高度表达并进入血液循环,在血浆中有相对较高的浓度,具有抗炎、抗动脉粥样硬化和增加胰岛素敏感性的作用;新近研究发现,脂联素在糖尿病血管并发症的发生发展中可能起保护作

846

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