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中国循证心血管医学杂志2010年12月第2卷第4期 ChinJEvidBasedCardiovascMed,December,2010,Vo.l2,No.4
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抗心律失常中药的应用优势
郭继鸿
[中图分类号]R541.7 [文献标识码]A [文章编号]1674-4055(2010)04-0198-04
郭继鸿 教授
世界医学史上,中医璀璨
的一页令世人震惊。几千年前,在缺乏现代解剖学、现代生理学的情况下,中国医生通过触摸桡动脉而能了解患者周围循环的情况,进而诊断疾病,这让人几乎不可思议。权威的史学家惊叹道:古中医之后,才相继出现古希腊、古埃及、古罗马
的医学。
而在心律学的历史,中医中药也有值得自豪与
骄傲的一页。早在晋代就有太医王叔和撰写了/脉经0等10部有关脉学的专著,这被世界公认是至今能够考证的心律学领域最早、最权威的文献。
时间在飞逝,历史在轮回。今天,当抗心律失常西药在安全性方面暴露出严重的缺憾时,中医中药治疗心律失常的优势再次凸显,至少在中国,心律失常药物治疗的天平已向中药倾斜。
1抗心律失常中药总述
在中药的定向筛选中,现已确定多种抗心律失常中药或中药组方的有效成份,这些有效成份的化学结构复杂多样,包括生物碱类、强心苷类、黄酮类、皂苷类、香豆素类、挥发油类等,其中以生物碱类为最多。1.1抗心律失常中药的分类 根据抗心律失常的不同机制可将抗心律失常中药分为7类:¹钠通道阻滞的中药:关附甲素、苦参、蝙蝠葛碱、山豆根、甘松、三七、延胡索等,这类药物能对抗乌头碱引起的心律失常。º钙通道阻滞的中药:蝙蝠葛碱、小檗碱、汉防已甲素、丹皮酚等。»钾通道阻滞的中药(延长动作电位时限):山莨菪碱、苦参碱、槐定碱、千金藤碱、延胡索碱、木防已碱等。¼阻滞钠促进钾的中药:这类药物阻滞或抑制钠通道、同时促进钾外流,包括东莨菪碱、白花前胡、麦冬总皂苷等。½B受体阻滞的中药:葛根、淫羊藿、三七二醇苷等。¾B受体兴奋的
作者单位:100044北京,北京大学人民医院 通讯作者:郭继鸿,E-mai:lgjhpku@126.com do:i10.3969/.jissn.1674-4055.2010.04.003
中药:麻黄、附子、去甲乌药碱等,这类药物有抗缓慢
性心律失常的作用。¿含强心苷性的中药:福寿草、罗布麻、夹竹桃、铃兰等,这类具有类洋地黄作用的中药可治疗室上性心动过速和降低房颤患者的心室率。1.2中医理论中心律失常的发生机制 心律失常属于中医范畴的/心悸0、/怔忡0、/胸痹0等症状。对这三种病证中医认为多为邪毒外侵、耗气伤阴、气血两虚、阴阳失调所致。黄帝内经中/心惕惕如人将捕之0或/心如悬若饥状0则生动形象地描述了心律失常患者的自觉症状,更严重者表现为/心中憺憺大动0。 中医认为,心律失常发生的病生机制属于阳虚血瘀、阳阴两虚,并有心血不足,心阳不振、阴虚火旺等。1.3中医治疗心律失常的原则 中医理论中,心为君主之官,主行血脉而藏神明,心病则神明不安,引发惊悸怔忡。而五脏六腑的疾病均能引起心律失常和心悸,治疗不同病因的心律失常需用不同原则:冠心病者心律失常则七分益气,三分活血,风心病者则温阳利水,心肌炎急则治标,缓者治本,以益气养阴为主,心力衰竭合并心律失常则益阴助阳、和血利水,功能性心悸多由自主神经功能的紊乱引起,治之宜养心安神,理气开郁。中医强调治疗疾病要辩证论治,审证求同,同疾异治等,然后再行方药侧重的调配。1.4中医治疗心律失常的特点 中医治疗心律失常时,注重对患者全身与局部功能的调节,注重从患者的阴阳盛衰、精神情志等方面入治,通过调整和改善患者的神经体液因素,改变引发心律失常的病理状态而治标治本兼顾。同时,中药以天然植物药品为主,不仅价格低廉,而且天然的低毒副作用,脏器的毒性作用较低,故使用安全,可长期服用,显示了巨大的潜在优势。
2抗心律失常西药的安全性受到质疑
抗心律失常西药的安全性受到的首次挑战是1991年结束的CAST研究的无情结果。上世纪90年代,急性心肌梗死患者合并的室性早搏、室性心动过速能明显增加心肌梗死患者的死亡率,为减少心肌梗死患者的死亡率,医生常用抗心律失常药物治疗室性心律失常,希望借此降低患者的死亡率。医生的这一美好愿望及做法是否合理,尚需临床验证。中国循证心血管医学杂志2010年12月第2卷第4期 ChinJEvidBasedCardiovascMed,December,2010,Vo.l2,No.4
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为此,美国心肺血液病研究院邀请14个中心,进行了为期10年的CAST试验(CardiacArrhythymiaSu-pressionTest),即心律失常药物抑制试验。
该试验是一项多中心、前瞻性、随机、双盲、对照研究,就循证医学的研究方法而言,CAST试验的方法学客观、公正,无可挑剔任何一个偏差和因素都不能左右和影响该试验的结果。试验的研究对象为急性心肌梗死患者(年龄<75岁)伴有室性早搏>10次/h或短阵室性心动过速,治疗的药物为英卡胺、氟卡胺、乙吗噻嗪和丙咪嗪。1985~1986年为其预试验阶段,目的是证实应用药物的有效性。预试验共入组502例,一年的随访结果证实,治疗组抑制室性早搏的有效率>70%,拟制短阵室性心动过速的有效率>90%,而且为持续性有效。
1987~1992年进行了CAST的正式试验,研究对象仍是心肌梗死后患者(年龄<80岁)伴有室性早搏>6次/h或短阵室性心动过速。试验于19年4月进行中期安全性评估时发现,英卡胺和氟卡胺治疗组的死亡率7.7%,而对照组仅3%,两者有统计学差异,这使英卡胺和氟卡胺治疗组的试验提前结束。1991年8月乙吗噻嗪治疗组也进行了中期安全性评估,揭盲后的结果治疗组的死亡率为2.3%,而对照组的死亡率为0.3%,两者有统计学差异而使乙吗噻嗪组的试验也提前终止,至此,整个CAST试验全部于1991年提前结束。
CAST试验的结果震惊中外,成为心脏病学史上的里程碑,标志着临床医学开始从经验医学走向了循证医学的时代。其结果证实,抗心律失常药物治疗明显有效的同时却增加了治疗组的死亡率,发生这一意外结果的机制至今尚未揭谜,仅推测与药物的负性肌力和致命性心律失常的发生等因素有关。针对CAST试验结果,美国FDA作出了相关调整,即Ñ类抗心律失常药物不再用于心肌梗死后无症状的室性心律失常患者,仅限于治疗威胁生命的恶性室性心律失常。
CAST试验后几项其他的药物试验结果也大概相同。如Impact试验,其应用美心律治疗心肌梗死患者的室性心律失常,在随访的12个月中,治疗组的死亡率为7.6%,而安慰剂组仅为4.8%。另外的研究结果也相继证明,抗心律失常药物治疗有效的同时却增加了死亡率。
这些循证医学的结果对心律失常西药治疗的安全性提出了质疑和挑战。
方,成为这一领域颇具代表性的中药,同时,也是中药走向世界的一个典范。
3.1稳心颗粒的开发 稳心颗粒是我国中医研究院广安门医院在20世纪80年代开发和研制出的治疗心律失常的中药组方,由党参、黄精、三七、琥珀、甘松五味中药组成。这是借鉴了几个古方(心动悸、脉结代、灸甘草汤)的经验,并根据中医治疗心律失常的传统理念:益气养阴,活血复脉,虚实兼顾,经过反复筛选而最终选定这五味中药构成组方。
该研究纳入国家八五攻关课题后,经过10年的深入研发,最终通过了国家/八五0攻关的验收与鉴定,达到了国内先进水平。在随后的研究中,进一步应用现代西医研究技术,证实其具备西医治疗心律失常的机制,是一个具有多离子通道阻滞的广谱抗
[1]
心律失常药物。近几年,国外学者也加入了稳心颗粒的研发,并有重要的突破。3.2稳心颗粒的中医药理学基础 稳心颗粒的五味中药中,党参有益气强心、活血化瘀的作用,黄精具有强心作用,三七能增强心功能、降低氧耗,增加冠状动脉血流量,抑制血小板聚集,改善微循环,琥珀有强心安神,利水消肿的功能,而甘松有明显的抗心律失常作用,对室性心律失常的抑制作用比奎尼丁
[2]
更强。以上各药的药理学作用是整个组方治疗心律失常的基础。3.3稳心颗粒治疗机制的现代观点 近十年来,应用现代研究技术从三方面对稳心颗粒的抗心律失常机制做了进一步研究。3.3.1预防实验性心律失常 在整体动物实验研究中,先应用乌头碱、氯化钡、肾上腺素等诱发大鼠心律失常,制成实验性心律失常的模型。然后连续5d给大鼠灌服稳心颗粒15g/d,随后再次行药物诱发试验。给药后,治疗组诱发心律失常的起始时间比对照组分别延长4.97倍、6.4倍和9.5倍,差异有统计学意义。此外,再次诱发室性心律失常持续的时间分别缩短23.6%、9.6%、28%,这些结果都证实稳心颗粒对实验性心律失常有显著的预防作用。3.3.2离子机制 应用膜片钳技术,国内的多家心电生理研究中心对甘松提取物的离子机制进行了研[3]
究。研究时先分离家兔的单个心室肌细胞,并制成稳定的膜片钳单细胞模型,给药前测定对照组的电流峰值,然后给甘松提取物后,再重复上述测试。结果发现:¹5g/L和10g/L的甘松提取物可使家兔心室单细胞钠通道电流的峰值从(66.48?6.44)pA/pF降低到(50.95?4.78)pA/pF和(39.?3.87)pA/pF;º使钙通道内流的峰值从(6.48?0.78)pA/pF降至(3.?3.87)pA/pF;»使钠、钙通道的电流电压曲线上移;¼对钾通道的抑制作用与上相似;½对Ito电流的研究表明,10g/L的甘松提3稳心颗粒:中西合璧,作用稳定
近几十年中西结合的道路中,抗心律失常中药的开发已彰显突破性的进展,而稳心颗粒是第一个应用膜片钳技术证实其治疗心律失常机制的中药组#200#
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取物可使Ito电流的峰值从(3.40?1.52)pA/pF降到(1.43?0.)pA/pF,抑制率达57.7%
[4]
(图1)。
对Ito电流有明显的抑制作用。
另一新突破是美国杰佛逊大学医学院MainLineHealth心脏中心的研究发现:稳心颗粒有抑制晚钠电流的作用。这篇研究成果在美国5药理学和治疗学6杂志(PharmacologyandTheraputics)上发表,其结论为/用中国生产的一种具有阻断离子通道作用的抗心律失常中药:稳心颗粒或胺碘酮喂养的兔子与对照组比较,治疗组Tp-Te间期或Tp-Te间期与QT间期的比值明显缩短,再次证实稳心颗粒具有多种离子通道的阻滞作用0。
晚钠电流在生理情况下不存在或十分微弱,仅占峰钠电流的1%。但在多种病理情况下,如心肌缺血时其可明显增强(图2)。而晚钠电流的增强有多种可能的危害,可引发早后除极,迟后除极和T波电交替,进而构成严重室性心律失常的发生基质,这一情况已引起临床的极大重视。目前发现,胺碘酮、利多卡因等药物能有效抑制晚钠电流,而严干新教授的文章提示稳心颗粒是又一个被证实有抑制晚钠电流的药物,而且是第一个中药组方(图3)。
图1 稳心颗粒对Na+(A)、Ca2+(B)、K+(C)通道的阻滞作用
3.3.3临床治疗研究 为验证稳心颗粒治疗心律失
[5]
常的疗效,已进行了多项多中心的对照研究,主要与心律平、胺碘酮和倍他乐克做了对比研究。在室性心律失常的治疗中做了与心律平的对照研究,治疗组分别服用稳心颗粒一包(9g),3次/d,心律平150~200mg,3次/d,结果稳心颗粒临床症状的缓解率为94.9%,应用Holter评价的有效率为74.7%,各种疗效等于或优于心律平。
对心力衰竭合并室性心律失常的治疗与胺碘酮做了对比研究,稳心颗粒服用方法同前,疗效不佳时剂量加倍,而胺碘酮服用0.4g/d~0.6g/d,一周后减为0.2g/d,治疗观察4周。结果,两组的总有效率为80.9%(稳心组)和82.35%(胺碘酮组),胺碘酮治疗组的副反应发生率略高于对照组(P<0.05)。
临床研究中,还进行了稳心颗粒+倍他乐克合用的研究,稳心颗粒治疗疗效不显著时,再加服倍他乐克12.5mg,2次/d,治疗8周后,合用组的疗效明显优于单用稳心颗粒或单用倍他乐克组,提示小剂量倍他乐克加服稳心颗粒组能够提高临床疗效。3.4作用机制的新突破 近几年,对稳心颗粒的抗心律失常机制的研究还在不断深入,并且走向国际化。值得注意的是,Ito电流的增强是Brugada综合征,早复极综合征等发生致命性心律失常的重要原因。Ito电流的增强可使心肌复极化的离散度明显增加,因此,抑制Ito电流药物的研制已成为抗心律失常新药研究的热点,而近期的研究结果表明稳心颗粒图2 晚钠电流的示意图
图3 晚钠电流增强的不利影响
总之,各项研究结果证实,稳心颗粒不仅有中医中药治疗心律失常的理论基础,还有坚实而广泛的西医治疗心律失常的机制,其不仅能改善患者的临床症状,还能提高患者的生活质量,尤其对体内功能紊乱比较明显的患者,如更年期综合征和心脏神经官能症的患者更为适用。
4抗心律失常中药的应用优势中国循证心血管医学杂志2010年12月第2卷第4期 ChinJEvidBasedCardiovascMed,December,2010,Vo.l2,No.4
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4.1安全指数高 各种抗心律失常中药的本质都是天然药物而不是化学合成药,因此,在安全性方面有着天然的优势。
以稳心颗粒为例,其急性毒性试验时,给受试动物灌喂230倍的成人服用剂量时,受试小鼠无1例死亡,而服用成人剂量10倍、25倍、40倍的90d慢性毒性试验中,也未见任何毒性反应,证明该药安全、可以长期服用。4.2标本同治兼顾 组方中药的特点是各药物有自己的药理作用,治疗时有的治标、有的治本,有的对因、有的对症,既有全身作用,又有局部作用。因此,对全身和局部作用的结合,使患者症状及生活质量都能改善。4.3天然的复合制剂 在疾病药物治疗的模式中,近几年新的动向是西药已开始采用复合制剂的新潮流,即把不同作用的药物合并在一片或一粒药品后同时服用,使不同种类的西药组成复合药物,使一片药物具有多种功能,这种新模式现已取得较好的临床疗效。
而中药的复方制剂,本身就是君臣佐使,各司其职,依据各药的药理作用,各起不同的作用,这种中药组方的方法本身就具有理论上的超前性,使抗心律失常中药,尤其是组方中药更具优势。
因此,目前抗心律失常药物在中国逐渐倾斜于中药,具有充足的理由。
参 考 文 献
[1]杨磊,张思宁,孙风云,等.稳心颗粒对冠心病患者心率变异性
的影响.临床心血管病杂志,2007,23:472-473.
[2]曾晓会,周瑞玲,靳利利,等.稳心颗粒对大鼠心肌缺血再灌注
损伤的保护作用.临床心血管病杂志,2006,22:742-745.[3]郭继鸿,刘元伟.步长稳心颗粒甘松提取物对大鼠心室肌细胞
离子通道激活动力学的影响.医师报,2008,10:20.
[4]唐其柱,黄峥嵘,史锡腾,等.甘松提取物对家兔心室肌细胞
钠、钙通道的影响.中华心血管病杂志,2004,6:267.
[5]加银吉.稳心颗粒治疗心律失常的疗效观察.中西医结合心
脑血管病杂志,2007,7:620.
(收稿日期:2010-10-19 修回日期:2010-11-15)
#循证视窗#
冠状动脉疾病:氯吡格雷+奥美拉唑
田国祥(摘译),张灵(审校)
2010年10月11日在线发表于5新英格兰医学杂志6
(NewEnglandJournalofMedicine)的一项研究显示,在双重抗血小板治疗基础上加用质子泵抑制剂(PPIs)奥美拉唑可显著降低胃肠道出血风险而不增加心血管事件风险。胃肠道并发症是冠心病抗血栓治疗的常见副作用,PPIs被认为能有效减少这一并发症的风险,但在接受双重抗血小板治疗的患者中还没有相应的随机试验来证明这一点,甚至还有担心联用PPIs会减弱氯吡格雷的疗效。此项多中心、随机、双盲试验(ClopidogrelandtheOptimizationofGastroin-testinalEventsTria,lCOGENT)正是为了观察氯吡格雷和奥美拉唑两种药物联用的疗效及安全性。入选受试者均采用氯吡格雷和阿司匹林的双重抗血小板治疗,并随机加用奥美拉唑或安慰剂。主要胃肠道终点事件为:显性或隐性消化道出血、症状性的十二指肠溃疡、糜烂、梗阻或穿孔;主要心血管终点事件为:心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、冠状动脉
血运重建或卒中。该项研究计划入选患者5000例,实际入
选3873例,最后3761例纳入统计分析。在180d内,有51例患者发生了胃肠道事件;胃肠道事件发生率:奥美拉唑1.1%vs.安慰剂2.9%(奥美拉唑的风险比:0.34;95%CI:0.18~0.63;P=0.001);奥美拉唑减少了胃肠道出血发生率(风险比:0.13;95%CI:0.03~0.56;P=0.001)。共有109例患者发生心血管事件,心血管事件发生率:奥美拉唑4.9%vs.安慰剂5.7%(奥美拉唑的风险比:0.99;95%CI:0.68~1.44;P=0.96)。尽管奥美拉唑可增加腹泻的风险,但两组患者严重不良事件的发生率无显著性差异。
结论:对于服用阿司匹林和氯吡格雷的患者,预防性使用PPIs可减少上消化道出血的发生。氯吡格雷与奥美拉唑之间没有明显的和心血管疾病相关的相互作用。
[FromNEnglJMed,2010,363:1909-17]
