堂垦 医学与哲学２Ｏ１ ５年３月第３６卷第３Ｂ期总第５２１期 膀胱癌早期诊断方法的临床价值 平秦榕① 颜汝平①△ 王剑松① 摘要：膀胱癌是泌尿生殖系统中最为常见的恶性肿瘤。目前，尿脱落细胞学检查和膀胱镜检查是临床上诊断膀胱癌最可 靠的方法。但膀胱镜检查为有创检查，且对于肉眼见不到的微小肿瘤容易造成漏诊，而传统的尿脱落细胞学检查虽为无 创检查，但敏感性低，易出现假阳性结果。近年文献报道了许多新的膀胱癌早期诊断方法，本文从尿液肿瘤标记物检测、 ＤＮＡ检测分析、尿液脱落细胞染色体异常的检测、荧光膀胱镜检查等四个方面对各种膀胱癌早期诊断方法的临床价值作 一综述。 关键词：膀胱癌，膀胱肿瘤标记物，膀胱癌早期诊断，荧光膀胱镜 中图分类号：Ｒ７３７．１４ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００２—０７７２（２０１５）０３—００６６—０４ Ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｖａｌｕｅ ｏｆ Ｅａｒｌｙ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｂｌａｄｄｅｒ Ｃａｎｃｅｒ ＰＩＮＧ Ｑｉｎ—ｒｏｎｇ，ＹＡＮ Ｒｕ—ｐｉｎｇ，ＷＡＮＧ Ｊｉａｎ—ｓｏｎｇ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｋｕｎｍｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｋｕｎｍｉｎｇ ６５０１０１，Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｉｓ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｃｏｍｍｏｎ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｍｏｒ ｉｎ ｕｒｏｇｅｎｉｔａｌ ｓｙｓｔｅｍ．Ａｔ ｐｒｅｓｅｎｔ，ｔｈｅ ｕｒｉｎａｒｙ ｃｙｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｃｙｓｔｏｓｃｏｐｙ ａｒｅ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｒｅｌｉａｂｌｅ ｍｅｔｈｏｄｓ ｌｏｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｃｙｓｔｏｓｃｏｐｙ ｂｅｌｏｎｇｓ ｔｏ ａｎ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ａｎｄ ｃｏｕｌｄ ｅａｓｉｌｙ ｍｉｓｄｉａｇｎｏｓｅ ｔｈｅ ｔｉｎｙ ｔｕｍｏｒ ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｉｎｖｉｓｉｂｌｅ ｔｏ ｔｈｅ ｎａｋｅｄ ｅｙｅ，ｗｈｉｌｅ ｕｒｉｎａｒｙ ｃｙｔｏｌｏｇｙ ｈａｓ ｌｏｗｅｒ ｓｅｎｓｉｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｅａｓｉｌｙ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｆａｌｓｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｅｖｅｎ ｔｈｏｕｇｈ ｉｔ ｉｓ ａ ｎｏｎ－ｉｎｖａｓｉｖｅ ｍｅｔｈｏｄ．Ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ， ｍａｎｙ ｎｅｗ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｅａｒｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ，ｗｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｔｈｅ ｒｅｃｅｎｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｂｏｕｔ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｅａｒｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ａｓｐｅｃｔｓ ｓｕｃｈ ａｓ ｕｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ ｍａｒｋｅｒｓ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，ＤＮＡ ａｎａｌｙｓｉｓ，ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ａｂｅｒｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｕｒｉｎｅ ｅｘｆｏｌｉａｔｅｄ ｃｅｌｌｓ，ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｃｙｓｔｏｓｃｏｐｙ ａｎｄ ｓｏ ｏｎ． Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ：ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ，ｂｌａｄｄｅｒ ｔｕｍｏｒ ｍａｒｋｅｒｓ，ｅａｒｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ，ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｃｙｓｔｏｓｃｏｐｙ 膀胱癌是泌尿生殖系统中最常见的恶性肿瘤，全世 界发病率居恶性肿瘤第９位，男性发病率显著高于女 性。在欧美，膀胱癌大约可占男性恶性肿瘤的５％～ １０ ，其发病率随着年龄增加呈上升趋势１］ ］。膀胱癌 中＞９０ 属于膀胱尿路上皮癌，其中＞７０ 为非肌层浸 润性膀胱癌，肿瘤切除后５年复发率高达３０ ～ ８Ｏ ［３］。因此，早期诊断和发现肿瘤对于膀胱癌的治疗 １ 尿液肿瘤标记物的检测 １．１端粒酶（ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ） 端粒酶是在细胞中负责端粒延长的一种酶，是基本 的核蛋白逆转录酶，可将端粒ＤＮＡ加至真核细胞染色 体末端。端粒对于保持染色体稳定性和细胞活性有重 要作用，端粒酶能延长缩短的端粒（缩短的端粒其细胞 复制能力受限），从而增强体外细胞的增殖能力。端粒 酶在正常组织中的活性被抑制，在肿瘤中被重新激活， 维持端粒长度及细胞的能力，从而使细胞进入永生 状态。有文献报道，恶性肿瘤组织的端粒酶阳性率远高 于正常组织，诊断特异性达８０ ，假阳性率高达 ２３．３ ＿５］。和降低术后复发率十分重要。目前，尿脱落细胞学检查 和膀胱镜检查是临床上诊断膀胱癌最可靠的方法。传 统的尿脱落细胞学检查虽为无创检查，但敏感性低，易 受到结石、炎症等因素的影响而出现假阳性结果。而膀 胱镜检为有创检查，且对于肉眼见不到的微小肿瘤容易 造成漏诊ｌ＿４］。因此，寻找敏感性高、特异性强、无创、无 另有研究认为，膀胱癌尿脱落细胞端粒酶活 性的表达与非肿瘤比较差异有统计学意义（Ｐ＜０．０１）， 痛苦、相对经济、能长期随访的膀胱癌早期诊断方法成 为研究的热点。本文就近年报道的关于膀胱癌早期诊 断方法的临床价值作一综述。 ＊基金项目：云南省教育厅科学研究基金重点项目资助，项目编 号：２Ｏ１４Ｚ０５２ 端粒酶的活性可作为膀胱癌诊断的有效手段，即使在低 级别的膀胱癌，端粒酶的敏感性亦可达到９０ 以上，明 显高于膀胱镜Ｌ６ ］。虽然端粒酶活性测定相比尿细胞 学检测具有更高的敏感性，但端粒酶活性检测假阳性率 亦较高，故尚需进一步研究来提高检测的敏感性和特异 性，或与其他方法结合应用对膀胱癌进行早期诊断。 １．２膀胱肿瘤抗原（ｂｌａｄｄｅｒ ｔｕｍｏｒ ａｎｔｉｇｅｎ，ＢＴＡ） ①昆明医科大学第二附属医院泌尿外科 云南昆明 ６５０１０１ △通讯作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｙａｎｒｕｐｉｎｇ２。Ｏ２＠１２６．ｃｏｍ ６６ 补体因子Ｈ是ＢＴＡ的具体成分，是由膀胱肿瘤细 Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｈｉｌｏｓｏｐｈｙ，Ｍａｒ ２０１５，Ｖｏｌ ３６，Ｎｏ ３Ｂ．Ｔｏｔａｌ Ｎｏ ５２１ 胞和巨噬细胞产生的。补体因子Ｈ的产生赋予体内肿 瘤细胞一种选择性生长优势，让细胞逃逸宿主免疫系统 监视，帮助肿瘤细胞逃脱人体内在，避免凋亡。当 尿液ＢＴＡ水平较高时，常提示膀胱肿瘤的发生。目前 常用的ＢＴＡ检测方法有２种：ＢＴＡ Ｓｔａｔ和ＢＴＡ Ｔｒａｋ，这两种方法是通过单克隆抗体检测尿液中ＢＴＡ 水平来诊断膀胱癌。ＢＴＡ Ｓｔａｔ属于快速定性实验，其 总体的诊断敏感性为８Ｏ ～９Ｏ ，特异性为７２ ９／５～ ９５ Ｌ８ ９３。ＢＴＡ Ｔｒａｋ是酶联免疫定量实验，其总体敏 感性为５４ ～７８ ，特异性为９５ ～９７ ［８－９］。两种 诊断方法的敏感性均随肿瘤分期和分级上升而提高。 而Ｇｕｏ等口 研究认为，ＢＴＡ检测的敏感性高于尿脱落 细胞学检查，而特异性不如尿脱落细胞学检查。虽然 ＢＴＡ检测假阳性率高，不能单独用于高危人群的筛查 以及膀胱癌的诊断，但是其试剂盒检测速度快、使用方 法简单、敏感性相对较高，可用作膀胱癌的初步筛查和 术后复发监测。 １．３核基质蛋白 １．３．１ 核基质蛋白２２（ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｔｒｉｘ ｐｒｏｔｅｉｎ ２２， ＮＭＰ２２）：ＮＭＰ２２是核基质蛋白家族的一员，在核内作 为核结构的支架，参与ＤＮＡ的复制与转录以及基 因的表达，当细胞恶变时，核内遗传物质在末期分 配极度异常，ＮＭＰ２２合成激增。有文献报道＿１ ，膀胱 癌患者尿中ＮＭＰ２２浓度显著高于正常人，其敏感性为 ６７．６ ，在尿路上皮癌患者尿液中ＮＭＰ２２阳性率为 ６１．９ ，非尿路上皮癌患者尿液中阳性率为５Ｏ 。Ｖｉｌ— ｌｉｃａｎａ等ｕ ２＿研究发现，在膀胱癌术后患者的监测中， ＮＭＰ２２的水平易受到泌尿系统一些良性病变（如泌尿 系感染、尿路结石、血尿等）的影响而增高，导致ＮＭＰ２２ 检测结果假阳性。但ＮＭＰ２２检测具有简便、快速、费 用低等优点，有助于膀胱癌的诊断和术后监测。 １．３．２ 膀胱癌特异性核基质蛋白４（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｔｒｉｘ ｐｒｏｔｅｉｎ ４，ＢＬＣＡ一４）：ＢＩ ＣＡ一４特 异表达于所有膀胱癌患者的肿瘤组织，在正常人膀胱组 织以及肾癌、前列腺癌、肝癌、结肠癌等多种肿瘤中均未 见表达。研究发现＿１引ＢＬＣＡ一４可通过ＩＬ一１ａ（增殖和侵 袭）、ＩＩ 一８（促进血管内皮生长）、血栓调节蛋白（维持细 胞存活的血流量）等参与膀胱癌的发生发展。Ｆｅｎｇ 等＿】 ］用间接酶联免疫吸附测定法检测了７９例膀胱癌 患者、３１例尿路感染者和２９例健康人尿液标本中的 ＢＬＣＡ一４，另用免疫组化方法测定了５３例膀胱癌组织、 ２４例病理正常的瘤旁尿路上皮组织和１５例健康人组 织标本的ＢＬＣＡ一４蛋白水平。结果显示尿液ＢＬＣＡ一４ 水平在膀胱癌中显著表达（Ｐ一０．０００ １），且其表达水平 与性别、年龄、肿瘤分期及分级无关，其敏感性、特异性 分别高达９７．３７ 和１００ ，肌层浸润性膀胱癌敏感性 和特异性则更高；另有４１．６７ 的病理正常的瘤旁尿路 Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｈｉｌｏｓｏｐｈｙ，Ｍａｒ ２０１５。Ｖｏｌ ３６，Ｎｏ ３Ｂ。Ｔｏｔａｌ Ｎｏ ５２１ 堕 堕呈塑丝堑 鎏 堕 堕二二垩壹鲎墨 医学与哲学２０１５年３月第３６卷第３Ｂ期总第５２１期 上皮组织ＢＬＣＡ一４阳性。最近一项研究表明ＢＬＣＡ一４ 高表达的膀胱癌患者预后较差口 。在膀胱癌的诊断和 术后监测中ＢＬＣＡ一４的敏感性和特异性均较高，有极高 的临床应用价值。 １．４ 透明质酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ，ＨＡ）及透明质酸酶 （ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ，ＨＡａｓｅ） ＨＡ是广泛分布于人体结缔组织、上皮组织、神经 组织的一种葡萄糖氨基酸聚糖，参与调节某些正常的生 理功能。在病理条件下，ＨＡ可通过调节内皮细胞功能 来促进肿瘤血管的形成，加剧肿瘤细胞的迁移、黏附和 增殖。而ＨＡａｓｅ是一种内源性透明质酸裂解酶，其作 用在于将ＨＡ降解为小片段，进而促进肿瘤的侵袭。 Ｊａｍｓｈｉｄｉａｎ等口 ］运用ＥＬＩＳＡ技术检测膀胱癌患者尿 液中ＨＡａｓｅ的表达，发现膀胱癌患者的尿液中ＨＡａｓｅ 水平增高，其敏感性为８９ ，特异性为８３ ，且对于高 分级的膀胱癌具有更高的诊断准确率，但其检测低级别 膀胱癌的特异性低于传统尿细胞学检查。近年有研究 人员用纳米金（ＡｕＮＰ）比色实验和酶谱分析法对４０例 膀胱癌患者、１１例膀胱良性病变者和１５例健康人尿液 中的ＨＡａｓｅ进行定性检测，其敏感性分别为８２．５ ９／５和 ６５ ，特异性均为９６．１ ；用纳米金比色实验进行定量 检测时，敏感性可达９０ ，特异性达８Ｏ．８ Ｅ１ ７］。尿液 ＨＡ及ＨＡａｓｅ检测敏感性和特异性较高、经济、无创， 对膀胱癌早期诊断具有潜在临床应用价值，如何提高其 对低级别膀胱癌的特异性有待深入的研究。 ２ ＤＮＡ检测分析 ２．１ 血浆游离ＤＮＡ检测（ｃｅｌｌ—ｆｒｅｅ ｐｌａｓｍａ ＤＮＡ，ｃｆｐ— ＤＮＡ） ｃｆｐ ＤＮＡ是指外周血中游离于细胞外的部分降解 了的机体内源性ＤＮＡ，研究者发现肿瘤（前列腺癌）患 者ｃｆｐ ＤＮＡ水平明显高于健康人［１ 。目前的研究内 容主要包括：游离ＤＮＡ定量检测、ＤＮＡ完整性分析、 肿瘤特异性改变（如：癌基因／抑癌基因突变、超甲基化、 染色体重排等）的检测。 ｐ５３是一种重要的肿瘤抑制基因，当ｐ５３基因突变 后，其空间构象发生改变，失去了对细胞生长、凋亡和 ＤＮＡ修复的作用，ｐ５３由抑癌基因转变为癌基因， 促进肿瘤的发生发展。有文献报道＿１ ，膀胱癌患者ｃｆｐ ＤＮＡ检测时可发现ｐ５３和ＫＲＡＳ２基因突变，ｐ５３基因 突变与环境暴露有关，ＫＲＡＳ２基因突变有助于膀胱癌 早期诊断。研究发现，ＤＮＡ甲基化状态异常广泛见于 各类肿瘤，并与肿瘤的浸润发展及患者预后情况相 关＿２ 。膀胱癌患者ｃｆｐ ＤＮＡ中存在ＤＮＡ的过度甲基 化，且甲基化程度越高，肿瘤的分级、分期越高，复发及 进展风险越大，同一膀胱肿瘤内ＤＮＡ的异常甲基化程 度不变 。 。 ｃｆｐ ＤＮＡ在含量和质量上的变化均能反映膀胱肿 堕 堕呈塑堡塑互鎏盟堕 塑堕二二垩垂 箜 医学与哲学２０Ｉ５年３月第３６卷第３Ｂ期总第５２１期 瘤的生物学特征和临床特征，可为膀胱癌的早期诊断提 供良好的检测靶标。 ２．２微卫星改变（ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ，ＭＡ）检测 微卫星是人类基因组中高多形性短阵串联的ＤＮＡ 重复序列。膀胱癌中广泛存在ＭＡ，包括微卫星不稳定 ｔｉ（ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ＭＳＩ）和杂合性缺失（１ｏｓｓ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓ，ＬＯＨ）。ＭＳＩ和Ｌ（）Ｈ是由肿瘤抑癌 基因和错配修复基因失活和突变引起的。Ｌｅｇｒａｎｄ 等 对４３例膀胱表浅性移行细胞癌患者和４２例对照 组的尿沉渣和肿瘤组织作了ＭＡ分析，发现杂合性缺 失和等位基因丢失的检出率分别为３９．５ 和８６ ，其 中９号染色体最易发生ＭＡ，微卫星的改变量与年龄、 性别、肿瘤的分期和分级相关，１７ｐｌ３．１位点的ＭＡ与 高等级膀胱癌的发生有密切关系，ＬＯＨ诊断膀胱癌的 敏感性为３９．３ ，特异性为１００ 。Ｗａｄｈｗａ等 ３］研 究认为基因的不稳定性是导致膀胱癌发生的根本原因， 而ＭＳＩ的发生正是由于ＤＮＡ错配修复基因的缺陷而 引起，因此ＭＳＩ可用于检测癌前病变组织，有利于膀胱 癌的早期诊断和术后监测。ＭＡ分析具有较高特异性， 但不同微卫星位点的选择会导致结果的差异，所以微卫 星分析技术有待作进一步的研究。 ３ 尿液脱落细胞染色体异常的检测 荧光原位杂交（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ， ＦＩＳＨ）：ＦＩＳＨ是一项用荧光染料标记的特异单链核苷 酸为探针，分析检测标本中染色体异常改变的技术。在 膀胱癌发生发展过程中，染色体或其片段发生了某些非 随机性改变，即染色体畸变。ＦＩＳＨ技术检测到膀胱癌 染色体不稳定性主要位于１号、３号、７号、９号、１１号及 １７号染色体 。据国外文献报道¨２ ］，ＦＩＳＨ检测膀胱 癌的敏感性为６１．９ ，特异性为８９．７ ，而尿细胞学检 测敏感性为２９．１ ，特异性为９６．９％。虽然ＦＩＳＨ检 测膀胱癌的敏感性优于传统尿细胞学，但由于假阳性率 较高，诊断时缺乏统一的阳性判断标准，检测费用亦较 高，因而制约了其在临床早期诊断中的推广使用。对于 尿细胞学检测难以确诊的患者辅用ＦＩＳＨ技术检测，可 有效提高膀胱癌的诊断率。 ４荧光膀胱镜检查 近年，随着光动力学诊断技术（ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ｄｉａｇ— ｎｏｓｉｓ，ＰＤＤ）的发展，荧光膀胱镜在膀胱癌早期诊断和 术后监测中的作用日益突出。其基本原理为：肿瘤组织 能选择性地积聚某些光敏剂或荧光物质，并在一定波长 的光源激发下发出特异性的荧光，从而与正常组织相区 别。目前报道的光敏剂为５一氨基酮戊酸（５－ＡＬＡ）及其 衍生物氨基酮戊酸己酯（ＨＡＩ ）。５－ＡＩ Ａ可自由通过 细胞膜，当外界给予足够量的５一ＡＬＡ时，细胞内５一 ＡＩ Ａ持续转化为ＰｐＩＸ（荧光物质），细胞内ＰｐＩＸ含量 升高，ＰｐＩＸ可高选择性地在肿瘤组织内聚积，在特定波 长照射下肿瘤组织中的ＰｐＩＸ发出红色荧光，从而与正 常组织的蓝色荧光相区别ｌｌ２ 。Ｌａｐｉｎｉ等口 ］对９６例患 者（包括膀胱癌和疑似膀胱癌患者）的２３４处可疑癌变 病灶（其中１０８处为已确诊的原位癌病灶）分别进行荧 光膀胱镜检查和白光膀胱镜检查，结果荧光膀胱镜和白 光膀胱镜的敏感性分别为９９．１ 和７６．８ ，特异性分 别为３６．５ 和３０．２ ，阳性预测值分别为５４．９ 和 ５Ｏ．９ ，阴性预测值分别为９７．４ 和６４．８ 。荧光膀 胱镜具有更高的敏感性，对于普通膀胱镜容易漏诊的原 位癌、扁平和微小的癌变病灶，有更高的诊断率。但荧 光膀胱镜检查属于有创性检查，易给患者造成痛苦，不 利于术后长期随访。 ５结语与展望 新型膀胱肿瘤标记物和影像学技术的发展给膀胱 癌的早期诊断带来了希望，目前尚无任何一种检测方法 能替代膀胱镜检查在膀胱癌诊断和术后监测中的作用， 多种肿瘤标记物的联合应用有望成为辅助膀胱镜诊断 膀胱癌的有效手段。继续研究敏感性和特异性高、简 便、无创、经济、可靠的膀胱癌早期诊断方法具有重要的 临床意义。 参考文献 ［１］张永振，王幕文，孙鹏，等．直光束绿激光膀胱肿瘤剜除术治疗表 浅性膀胱癌的疗效分析ＥＪ］．医学与哲学，２０１ ３，３４（２Ｂ）：４３—４４． ［２］张炜琦，李丹．老年膀胱癌术后生活质量及其影响因素ＥＪ］．医学 与哲学，２０１４，３５（８Ｂ）：４３—４５． ［３］ Ｂａｂｊｕｋ Ｍ，Ｏｏｓｔｅｒｌｉｎｅｋ Ｗ，Ｓｙｌｖｅｓｔｅｒ Ｒ，ｅｔ ａ１．ＥＡＵ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ ｎｏｎ ｍｕｓｃｌｅ—ｉｎｖａｓｉｖｅ ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｂｌａｄｄｅｒ，ｔｈｅ ２０ １ １ ｕｐｄａｔｅ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｕｒｏｌ，２０１１，５９（６）：９９７ １００８． ［４２ Ｅｉｓｓａ Ｓ，Ｚｏｈｎｙ Ｓ Ｆ，Ｓｈｅｈａｔａ Ｈ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｕｒｉｎａｒｙ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐ— ｔｏｒ一口２ ｇｅｎｅ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｓ ｎｏｎ— ｉｎｖａｓｉｖｅ ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ， ２０１２，４５（６）：４０２—４０７． ［５２ Ｄｕｒａｎｔ Ｓ Ｔ．Ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐａｔｈｓ ｔｏ ｉｍｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｐｒｅ ｄｉｃｔａｂｌｅ ｃａｎｃｅｒ ｓｕｂ—ｔｙｐｅｓＥＪ］．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，３（１）：６７—８２． ［６］Ｍａ Ｈ，Ｚｈｏｕ ｚ，Ｗｅｉ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｓｈｏｒｔｅｎｅｄ ｔｅｌｏｍｅｒｅ ｌｅｎｇｔｈ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ：Ａ Ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１１， ６（６）：ｅ２０４６６． Ｅ７］ Ｃｈａｎｇ Ｊ，Ｄｉｎｎｅｙ Ｃ Ｐ，Ｈｕａｎｇ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｖａｒｉａｎｔｓ ｉｎ ｔｅｌｏｍｅｒｅ— ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｇｅｎｅｓ ａｎｄ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｒｉｓｋ［Ｊ］．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１０，７ （２）：ｅ３０６６５． ［８］Ｇｕｔｉ６ｒｒｅｚ ｂａｎｏｓ Ｊ Ｌ，ｄｅｌ Ｈｅｎａｒ Ｒｅｂｏｌｌｏ Ｒｏｄｒｉｇｏ Ｍ，Ａｎｔｏｌｉｎ Ｊｕｆｉｒｅｚ Ｆ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ ＢＴＡ ＳＴＡＴ Ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，５７（４）：６８５ ６８９． ［９］Ｎｉｌｇｕｎ Ｍ，Ｌｅｖｅｎｔ Ｔ，Ｋａｙａ Ｅ．Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｕ— ｒｉｎａｒｙ ｔｕｍｏｒ ａｒｋｅｒ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ Ｌａｂ Ｍｃｄ，２００３，４１（８）：ｌＯ６９—１０７４． ［１０］Ｇｕｏ Ａ，Ｗａｎｇ Ｘ，Ｏａｏ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｂｌａｄｄｅｒ ｔｕｍｏｕｒ ａｎｔｉｇｅｎ（ＢＴＡ ｓｔａｔ）ｔｅｓｔ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｕｒｉｎｅ ｃｙｔｏｌｏｇｙ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ：Ａ ｍｅ— ｔａ＿ａｎａ１ｙｓｉｓ口］．Ｃａｎ Ｕｒｏｌ Ａｓｓｏｃ Ｊ，２０１４，８（５／６）：Ｅ３４７一Ｅ３５２． ［１１］Ｌｉ Ｈ Ｘ，Ｗａｎｇ Ｍ Ｒ，Ｚｈａｏ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎ ｓｉ ｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ＮＭＰ２２ ｂｌａｄｄｅｒｅｈｅｋ，ａｎｄ ｕｒｉｎａｒｙ ｌｉｑｕｉｄ—ｂａｓｅｄ ｃｙ ｔｏｌｏｇｙ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌａｄｄｅｒ ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｄｉａｇｎ Ｃｙｔｏｐａｔｈｏ１，２０１３，４１（１０）：８５２—８５７． （下转封三） Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｈｉｌｏｓｏｐｈｙ。Ｍａｒ ２０１５，Ｖｏｌ ３６，Ｎｏ ３Ｂ．Ｔｏｔａｌ Ｎｏ ５２１ 传染病学实习中临床思维的培养——杨 玲等 医学与哲学２０１ ５年３月第３ ６卷第３Ｂ期总第５２１期 床中如果收治静脉吸毒的患者，需从传播途径进行分 析，有意识地排除这两种疾病的可能。 ３．３．２培养积极的临床思维：在实习中教师采用ＰＢＩ 教学的方法 ］，强调以学生为主体，培养学生采集 的关键。教师在临床实践中需着重培养和提高学生的 临床思维能力，使学生逐渐通过医学基础知识的掌握和 临床实践经验的积累来提高对疾病的诊断水平。 参考文献 Ｅ１］赵万红，潘龙瑞，朱克刚，等．我国高等医学教学模式改革的思考 ｒＪ］．医学与哲学，２０１４，３５（４Ａ）：１０—１３． 病史和思考，锻炼学生积极思维的能力。具体操作方 法：首先教师确定传染病的典型病例：如乙型病毒性肝 炎、肾综合征出血热等，同时根据病例提出２个～３个 问题，包括重要体征的鉴别诊断及该疾病的诊断等相关 问题。而后学生通过自己询问病史、重要部位的体格检 ［２］靖瑞锋，冯芮华，王小万．国际社会传染病法修订的特点与发展趋 势ＥＪ］．医学与哲学，２０１ ３，３４（２Ａ）：６６—６９． ［３３王吴，沈途，张锦英．医学生临床实习应掌握的几种哲学思维 吴，柴文戍．临床医学教育中的医学哲学［Ｊ］．医学与 方式［Ｊ］．医学与哲学，２０１３，３４（１１Ｂ）：８３—８７． ［４］ 张锦英，王查来总结患者的病例特征，通过分组讨论及查阅书籍了 解重要体征的鉴别疾病有哪些，进而明确该患者的初步 哲学，２Ｏｌ４，３５（４Ｂ）：５ ８． ［５］杨玲，曾文铤，温焕连，等．ＰＢＩ 结合扩展型教学在传染病学实习 诊断及诊断依据；最后由教师带领学生再次询问病史及 中的应用［Ｊ］．中华医学教育杂志，２０１ ３，ｌ２（２）：１７９ １８１． 体格检查，在进行体格检查手法和技能教学时，不仅示 ［６３胡利萍，徐琴，张跃新，等．ＰＢＩ 教学法在传染病学教学改革中的 范正确的体检方法，而且补充纠正学生问诊和查体中的 实践与探讨［Ｊ］．中国高等医学教育，２ｏ１４（４）：１０３—１０４． 遗漏或错误。通过ＰＢＬ教学的方式＿６ ，培养学生积极 ［７］王延军，刘晓霓，张爱英．新发传染病对传染病教学的挑战及对策 主动的思维方式。 ［Ｊ］．继续医学教育，２ｏ１４，２８（３）：６２—６３． 作者简介：杨玲（１９８０一），女，湖北宜城人，讲师，博士，研究方向：病毒性 由于新发传染病病种较多，新的病原体不断出现， 肝炎及新发传染病的临床及发病机制的研究。 而且部分老传染病死灰复燃，使传染病医生面临着巨大 收稿日期：２０１５ ０１ ０８ 的挑战 ］。因此形成全面、清晰的临床思维是诊断疾病 修回日期：２０１５ ０３ ０５ （责任编辑：刘利丹】 （上接第６８页） ２３１５ ２３２７． ［１２］Ｖｉｌｌｉｃａｎａ Ｐ，Ｗｈｉｔｉｎｇ Ｂ，Ｏｏｏｄｉｓｏｎ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｕｒｉｎｅ ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ［２２］Ｌｅｇｒａｎｄ Ｇ，Ｓｏｌｉｍａｎ Ｈ，Ｄｕｂｏｓｑ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｒｋ Ｍｅｄ，２００９，３（３）：２６５． ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｎｏｎｍｕｓｃｌｅ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒｓ［Ｊ］． ［１３］ Ｍｙｅｒｓ Ｉｒｖｉｎ Ｊ Ｍ．Ｖａｎ Ｌｅ Ｔ Ｓ，Ｇｅｔｚｅｎｂｅｒｇ Ｒ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ Ａｍ Ｊ Ｃａｎｅｅｒ Ｒｅｓ，２Ｏ１１，１（５）：６９５—６０３． ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＢＬＣＡ一４ ｉｎ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ［Ｊｊ． ［２３］ Ｗａｄｈｗａ Ｎ，Ｍａｔｈｅｗ Ｂ Ｂ，Ｊａｔａｗａ Ｓ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｕ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００５，６５（１ ６）：７ｌ４５ ７ｌ５０． ｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ：Ａｎ ｅｖｏｌｖｉｎｇ ｈａｌｌｍａｒｋ［Ｊ］．Ｊ Ｐｏｓｔｇｒａｄ Ｍｅｄ， ［１４］ Ｆｅｎｇ Ｃ Ｃ，Ｗａｎｇ Ｐ Ｈ，Ｇｕａｎ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｕｒｉｎａｒｙ ＢＩ ＣＡ ４ ｉｓ ｈｉｇｈｌｙ ｓｐｅ ２０１３，５９（４）：２８４ ２８８． ｃｉｆｉｃ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｈａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ［２４３ Ｍａｌｋｈａｓｉａｎ Ｋ Ａ，Ｐｅｔｒｏｖ Ｓ Ｖ，Ａｈｄｒａｋｈｍａｎｏｖ Ｅ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｕｓｅ ｏｆ ｆｌｕｏ— ｉｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｔｕｍｏｕｒ ｉｎｖａｓｉｖｅｎｅｓｓ［Ｊ］．Ｆｏｌｉａ Ｂｉｏｌ（Ｐｒａｈａ），２０１ １，５７ ｒｅｓｃｅｎｃｔ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｕｒｉｎａｒｙ （６）：２４２ ２４７． ｂｌａｄｄｅｒ ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｖｏｐｒｏｓｙ Ｏｎｋｏｌｏｇｉｉ，２０１１，５７（４）： ［１ ５］ Ｚｈａｏ Ｑ，Ｓｈｅｎ Ｗ Ｈ．Ｃｈｅｎ Ｚ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｈｉｇｈ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ４６２—４６９． ＢＩ ＣＡ ４ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ ［２５］ Ｄｉｍａｓｈｋｉｅｈ Ｈ，Ｗｏｌｆｆ Ｄ Ｊ，Ｓｍｉｔｈ Ｔ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｕｒｏｖｙｓｉｏｎ ＩＪ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ，２０１２，５（５）：４２２—４２７． ａｎｄ ｃｙｔｏｌｏｇｙ ｆｏｒ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ：ａ ｓｔｕｄｙ ｏｆ １８３５ ｐａｉｒｅｄ ｕ— ［１６］ Ｊａｍｓｈｉｄｉａｎ Ｈ，Ｈａｓｈｅｍｉ Ｍ，Ｎｏｗｒｏｏｚｉ Ｍ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒｉｎｅ ｓａｍｐｌｅｓ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｙ— ｉｔｙ ｏｆ ｕｒｉｎａｒｙ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ ｉｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌａｄｄｅｒ ｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０１３，１２１（１０）：６９１—５９７． ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａ１ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｕｒｏｌ Ｊ，２０１４（１）：１２３２ １２３７． ［２６］ Ｋａｒａｏｇｌｕ Ｉ，ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅｎ Ａ Ｇ，Ｗｉｔｊｅｓ Ｊ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｕｒｉｎｅ ［１７］ Ｎｏｓｓｉｅｒ Ａ Ｉ，Ｅｉｓｓａ Ｓ，Ｉｓｍａｉ１ Ｍ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｒｅｃｔ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙａｌｕｒｏｎｉ— ｍａｒｋｅｒｓ，ｗｈｉｔｅ ｌｉｇｈｔ ｃｙｓｔｏｓｃｏｐｙ ａｎｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｃｙｓｔｏｓｃｏｐｙ ｉｎ ｒｅ ｄａｓｅ ｉｎ ｕｒｉｎｅ ｕｓｉｎｇ ｃａｔｉｏｎｉｃ ｇｏｌｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ：ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｃｕｒｒｅｎｃｅ，ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｆｏｌｌｏｗ—ｕｐ ｏｆ ｎｏｎ—ｍｕｓｃｌｅ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｂｌａｄｄｅｒ ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｅｅｒＥＪ］．Ｂｉｏｓｅｎｓ Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎ，２０１４，５４：７ １４． ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｕｒｏ１，２０１４，３２（３）：６５１ ６５９． ［１８］ Ｗｒｏｃｌａｗｓｋｉ Ｍ Ｌ．Ｓｅｒｐａ－Ｎｅｔｏ Ａ，Ｆｏｎｓｅｃａ Ｆ Ｉ ，ｅｔ ａ１．Ｃｅｌｌ ｆｒｅｅ ｐｌａｓｍａ ［２７］ Ｌａｐｉｎｉ Ａ，Ｍｉｎｅｒｖｉｎｉ Ａ，Ｍａｓａ［ａ Ａ，ｅｔ ａ１．Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｈｅｘａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉ ＤＮＡ ａｓ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｆｏｌｌｏｗ ｕｐ ｏｆ ｐｒｏｓ ｎａｔｅ（Ｈｅｘｖｉｘ（⑥））ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｃｙｓｔｏｓｃｏｐｙ ａｎｄ ｗｈｉｔｅ－ｌｉｇｈｔ ｃｙｓｔｏｓｃｏｐｙ ｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ，２０１３，３４（５）：２９２１—２９２７． ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＨｅＲｏ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａ１ ｓｔｕｄｙ ［１９］ Ｇｏｒｍａｌｌｙ Ｅ，Ｖｉｎｅｉｓ Ｐ，Ｍａｔｕｌｌｏ Ｇ，ｅｔ ａ１．ＴＰ５３ ａｎｄ ＫＲＡＳ２ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＥＪ］．Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ，２０１２，２６（１２）：３６３４—３６４１． ｐｌａｓｍａ ＤＮＡ ｏｆ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ａｎｄ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｃａｎｃｅｒ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ：ａ 作者简介：平秦榕（１９９１ ），男， 云南曲靖人，硕士研究生，研究方向：膀 ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ［Ｊ￣．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００６，６６（１３）：６８７１ ６８７６． 胱癌早期诊断。 ［２ｏ］ Ｅｃｋｅｒｔ Ｍ Ａ，Ｉ ｗｉｎ Ｔ Ｍ，Ｃｈａｎｇ Ａ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｔｗｉｓｔｌ ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｖａｄｏｐ 通讯作者：颜汝平（１９７１ ），男， 山东泰安人，副教授，硕士生导师，研究 ｏｄｉａ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｕｍｏｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ。２０１１，１９ 方向：膀胱癌早期诊断。 （３）：３７２—３８６． 收稿日期：２０１５—０２—０２ ［２１］ Ｃａｈａｒｃａｓ Ｓ Ｍ．Ｍａｔｈｅｗｓ Ｉ Ａ，Ｆａｒｒａｒ Ｗ Ｉ ．Ｔｈｅ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ 修回日期：２０１５—０３—０２ （责任编辑：高峰） ｎｉｃｈｅ：ｔｈｅｒｅ ｇｏｅｓ ｔｈｅ ｎｅｉｇｈｂｏｒｈｏｏｄ［Ｊ］．１ｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，１２９（１０）： Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｈｉｌｏｓｏｐｈｙ。Ｍａｒ ２０１５．Ｖｏｌ ３６。Ｎｏ ３Ｂ，Ｔｏｔａｌ Ｎｏ ５２１
