临床肿瘤学杂志２０１ １年２月第ｌ６卷第２期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｆｅｂ．２０１１，Ｖｏ１．１６，Ｎｏ．２ ·１８３· 抗血管生成化疗的研究进展 ２１００２９ 南京 南京中医药大学第一临床医学院 许 丹 综述，华海清 审校 【摘要】 肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移的关键步骤，抑制肿瘤血管生成能有效达到抗肿瘤的目的。近年来，抗血 管生成分子靶向治疗是研究热点。除此之外，传统细胞毒化疗药物以低剂量、频繁或持续、短间歇的方式给药亦可产生抗血 管生成作用，此时，药物的靶点是肿瘤血管内皮细胞而非肿瘤细胞，这种治疗模式称为“抗血管生成化疗”。本文就近年来抗 血管生成化疗的研究进展作一综述。 【关键词】抗血管生成化疗；作用机制；临床应用 中图分类号：Ｒ７３０．５３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００９—０４６０（２０１１）０２—０１８３—０５ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ ａｎｔｉａｎｇｉＯｇｅｎｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ＸＵ Ｄａｎ，ＨＵＡ Ｈａｉ—ｑｉｎｇ．Ｔｈｅ Ｆｉｎｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｎａ媾ｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１００２９，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＨＵＡ Ｈａｉ—ｑｉｎｇ，Ｅ—ｍａｉｌ：ｈｕａｈａｉｑｉｎｇ＠ＣＳＣＯ．ｏｒｇ．ｃｎ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｓ ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｎｅｗ ｂｌｏｏｄ ｖｅｓｓｅｌｓ ｇｒｏｗｔｈ，ｉｓ ｃｒｕｃｉａｌ ｆｏｒ ｔｕｎｌｏｕｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ａｓ ａ ｒｅｓｕｌｔ， ａｎｔｉ—ａｎｇｉｏｇｃｎｅｓｉｓ ｍｉｇｈｔ ｂｅ ａｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｓｔｒａｔｅｇｙ．Ｉｎ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ｒｅｃｅｎｔｌｙ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒｌｙ ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ— ｈｉｂｉｔｏｒｓ，ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｃｏｕｌｄ ｂｅ ｒｅｄｉｒｅｃｔｅｄ ｔｏ ａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｔａｒｇｅｔ ｂｙ ｃｈａｎｇｉｎｇ ｔｈｅｉｒ ｄｏｓｅｓ ａｎｄ ｆｒｅ— ｑｕｅｎｃｙ ｏｆ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ｉｎ ｏｒｄｅｒ ｔｏ ｏｐｔｉｍｉｚｅ ｔｈｅ ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｔｈｉｓ ａｐｐｒｏａｃｈ ｉｓ ｒｅｆｅｒｒｅｄ ｔｏ“ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ”，ｗｈｉｃｈ ｉｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ａｔ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｌｙ ｌｏｗ ｄｏｓｅｓ ｏｆ ｄｒｕｇ ｏｎ ａ ｆｒｅｑｕｅｎｔ ｏｒ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｓｃｈｅｄｕｌｅ，ｗｉｔｈ ｎｏ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｉｎｔｅｒ— ｒｕｐｔｉｏｎｓ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ａｒｔＭｅ，ｗｅ ｗｉｌｌ ｒｅｖｉｅｗ ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｈｙ． 【Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ】 Ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ； Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ；Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ 血管生成（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）是指通过既存的血管网，产生 新的微血管的一系列复杂的生物学过程，受多种血管生成促 皮细胞而非肿瘤细胞，因此引起了人们的高度关注。本文就 抗血管生成化疗的相关研究进展作一综述。 进因子和抑制因子的共同，是机体完成一系列生理病理 过程的重要步骤。肿瘤局部生长浸润和远处转移具有血管 生成依赖性，病理研究证实恶性肿瘤中存在广泛的血管生 成，并且是重要的预后因素。通过阻断肿瘤血管生成达到抗 肿瘤治疗目的已是公认的一种新手段。具有抗血管生成作 用的药物如贝伐单抗（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、索拉非尼（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）等 已陆续上市，取得一定疗效，但因费用昂贵，且有一定的毒副 反应，临床应用受到。此外，这些抗血管生成药物在特 异性抑制某一种促血管生成因子的同时，肿瘤可能会代偿性 地上调其他促血管生成因子对抗治疗效果。近年来，一种抗 血管生成治疗的新方法引起了研究热潮，即低剂量、短间歇、 持续应用细胞毒类化疗药物可抑制肿瘤血管内皮细胞增殖， 进而产生控制肿瘤的作用，被称为“抗血管生成化疗（ａｎｔｉａｎ— ｇｉｏｇｅｎｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）”…。这种疗法的靶点在肿瘤血管内 １ 通讯作者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｈｕａｈａｉｑｉｎｇ＠ＣＳＣＯ ｏｒｇ ｃｎ ２ ２１０００２八一医院全军肿瘤中心内科 １ 抗血管生成化疗的概念和特点 化学治疗是肿瘤治疗的重要组成部分。传统化疗应用 细胞毒类药物，一般选择最大耐受剂量（ＭＴＤ）短疗程给药， 通过破坏细胞的ＤＮＡ结构、影响核酸合成或转录、干扰有丝 等对快速的细胞而起杀死或抑制的作用。由于化 疗对肿瘤细胞的特异性选择作用不强，因此全身用药常常会 产生多种不良反应，降低患者的生活质量。因此，人们希望 寻找一种有效、低毒、耐受性好并能提高患者生活质量的新 型化疗方法。 １９８６年，Ｐｏｌｖｅｒｉｎｉ等 首次报道了传统化疗药物介导的 抗血管生成作用。随后于１９９１年，Ｂａｇｕｌｅｙ等 提出化疗药 物可以对难治性实体瘤的血管产生直接的细胞毒作用。此 后，体内、体外实验相继证实了长春新碱、环磷酰胺、丝裂霉 １ ８４· 临床肿瘤学杂志２０１１年２月第ｌ６卷第２期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｆｅｂ．２０１１，Ｖｏ１．１６，Ｎｏ．２ 素Ｃ、氟尿嘧啶、长春碱、紫杉醇、拓扑替康、伊立替康、多西 紫杉醇、阿霉素等多种传统细胞毒药物具有抗 管生成作 用。２０００年Ｂｎ）ｗｄｅｒ等 ｊ通过严密设计的动物实验得出一 个伞新的结论，即细胞毒药物通过低剂量、短间歇、持续应 川，可以粑向肿瘤内皮细胞，使耐药肿瘤对相同药物冉次敏 感，通过抑制肿瘤巾Ｌ管生成，达到控制肿瘤的目的。同年Ｋ１一 ｅｎｌｅｎｔ等 也发表了相似的研究结果，自此引起了这种治疗 模式的研究热潮 这种低剂量（通常是最大耐受量的１／１０ １／３）、频繁或连续的、短间歇的（如每周方案、３天方案甚 每天方案）长期给药模式，所针对的并非肿瘤细胞，而是活 化的新牛肿瘤血管内皮细胞，通过抑制肿瘤血管生成而达到 抗肿瘤效果，被称为“抗血管生成化疗”，又称为“低剂量化 疗（１ｏｗ（１ｏｓｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）”、“节律化疗（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ ｃｈｅ￣ｏ— ｔｈｅｒａｐｙ）”或“低剂量节拍化疗（１ｏｗ ｄｏｓｅ ｍｅｔｒｏｎｏｍｉＣ ｅｈｅｌｎｏ— ｔｈｅｒａｐｙ）” 抗血管生成化疗 传统化疗相比，具有多方面的特点与 优势。 。：（１）内皮细胞遗传学稳定，缺乏迅速突变能力，理 论Ｌ町以避免或延缓肿瘤产生扶得性耐药的可能。此外，临 床前实验和临床试验都证实抗『『ｆ【管生成化疗 ｆＪ应用相同药 物仍可能使耐药肿瘤 次获得缓解 （２）通过抑制少数内皮 细胞的增殖，即可阻断大量肿瘤细胞的血供，疗效具有放大 效应。（３）给药剂量小，显著降低毒副反应（如骨髓抑制）发 几率，减少了支持治疗的需要，耐受性良好，提高了治疗顺 应性。（４）大量临床前研究显乐，与传统化疗相比，抗血管生 成化疗能延长，ｔ存期。（５）抗血管生成化疗可与其他治疗联 合应用，如标准化疗、放疗、特异性『仉管生成抑制剂和影响信 号转导的分子靶向药物等，均显示出协同增效作用，可延长 维持治疗时问，预防复发。（６）抗血管生成治疗更具成本效 比 ２ 抗血管生成化疗的理论基础 抗 管生成化疗产生血管生成抑制作用的机制目前仍 未明确，一般认为通过两种途径抑制肿瘤新生血管内皮细胞 的牛长或诱导其凋亡：一条足直接途径，对敏感的活化内皮 细胞和循环内皮卒凡细胞（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ， ＣＥＰｓ）产生直接细胞毒作用，已经较多研究结果证实 ；另 条是间接途径，当化疗的剂量低至不能引起肿瘤内皮细胞 生长停滞和凋亡时，通过诱导内源性血管生成抑制因子如凝 血酶敏感蛋白１（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ一１，ＴＳＰ一１）等的表达增加，以 高度特异性的方式对内皮细胞产生抑制增殖和促进凋亡的 作用 。 ２．１ 对肿瘤血管内皮细胞的作用 常规化疗作用于快速分 裂的细胞，除肿瘤细胞外，还包括其它多种快速复制的细胞， 如骨髓祖细胞、毛囊细胞、消化道黏膜细胞等。化疗药物的 非特异性决定了每个周期之间需要一段较长的间歇期（通常 ２～３周），以供止常宿主细胞充分恢复。肿瘤血管内皮细胞 也有类似被杀伤和恢复的过程，ＭＴＤ化疗初期能抑制内皮细 胞增殖并诱导凋亡，但随后的间歇期给内皮细胞的修复和迅 速再次增殖提供了机会，并改善了肿瘤供血和供氧 大量体外实验证实，增殖期的内皮细胞对化疗药物的敏 感性显著高于正常组织细胞和肿瘤细胞。体外增殖抑制实 验结果提示，后两者的Ｉｃ 比前者高出ｌ０～ｌ０ 倍…。 。。部 分化疗药物甚至在≤ｌｐｍｏＵＬ浓度时就能抑制内皮细胞迁移 及其结构合成，但药物一日．移除后这些效应立即消失，延长 药物作用时间则效果更明显…。动物实验亦证实，缩短间 歇期、延长给药时间能产生显著的抗血管乍成作用。这也就 解释了为什么标准ＭＴＤ化疗Ｉ１１常见的毒副反应在抗血管生 成化疗中反而减轻或完全消失的现象 理论上，缩短化疗周 期的间隔时间会减弱宿主修复损伤细胞的能力，可能会出现 明显的毒副反应，但由于活化的肿瘤血管内皮细咆对低剂量 细胞毒药物特别敏感，而此药物浓度可能对正常宿主细胞活 性很低，甚至没有活性，即抗血管生成化疗对肿瘤血管内皮 细胞具有高度特异性，故治疗效果明显而毒性降低。 ２．２ 对循环内皮祖细胞的作用 抗血管牛成化疗还可通过 抑制ＣＥＰｓ的动员和活性作用，避免肿瘤血管在化疗间隙期 修复，达到抗血管生成的目的［９１。ＣＥＰｓ由骨髓中的内皮前 体细胞（ＥＰＣｓ）衍生，可由生长因子（如ＶＥＧＦ）动员并进入外 周血液循环，分化为ＣＥＰｓ，之后迁移至血管生成正在发生的 部位，并分化成为成熟的内皮细胞 。有报道指出，并非所 有新生血管内皮细胞都由局部区域的既存血管通过出芽方 式产生，５０％的内皮细胞可来源于ＣＥＰｓ。。 ＣＥＰｓ的变化与抗血管生成治疗效果相关，叮作为监测 抗血管生成治疗效果的有效标记物，进展缓慢的患者其 ＣＥＰｓ水平明显低于进展迅速者 １ ３ｊ。此外，当药物某一剂量 可使ＣＥＰｓ发生最大程度减少且无明显毒副反应时，义口『用 于指导确定该药物产生抗血管生成效果的最佳剂量 ＣＥＰｓ的活化聚集和肿瘤细胞的残存可促使肿瘤复发 ＭＴＤ环磷酰胺和低剂量节律环磷酰胺埘ＣＥＰｓ的作用不同， ＭＴＤ环磷酰胺也可以抑制ＣＥＰｓ，但在给药间歇期ＣＥＰｓ能迅 速大量恢复，类似于造血作用的代偿性反应；而低剂量节律 环磷酰胺可引起ＣＥＰｓ数量减少、活性降低，且无反弹效应， 可持续抑制肿瘤生长，引起肿瘤细胞凋亡显著增加 因 此，人们认识到ＣＥＰｓ也是抗血管生成化疗的靶点之一 ２．３对ＴＳＰ—ｌ的作用 Ｆｏｌｋｍａｎ实验室研究发现，在癌基因 诱导肿瘤生长的过程中，肿瘤血管生成是关键步骤，并且与 肿瘤中ＴＳＰ一１的表达情况相关，并据此提出了癌基因成瘾 （定义为癌基因激活后能诱导产生致命性肿瘤并促其快速生 长，一旦使癌基因失活，则肿瘤快速缓解）具有血管生成依赖 性的假说。实验显示，在一些ＴＳＰ—ｌ缺失的小鼠模型中可以 观察到激活的癌基因能诱导肿瘤更迅速的生长 ，但癌基 因失活后却没有发生肿瘤完全消除的现象，如果恢复ＴＳＰ一１ 的表达，则又能观察到持续的肿瘤消除现象 。 抗血管生成化疗可上调ＴＳＰ一１的表达，ＴＳＰ一 可能是抗 血管生成化疗的重要介质。ＴＳＰ一１是细胞外基质的成分之 临床肿瘤学杂志２０１１年２月第１６卷第２期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｆｅｂ．２０１１，Ｖｏ１．１６，Ｎｏ．２ ·ｌ８５· 可被释放至血液循环，与内皮细胞表达的ＣＤ３６受体结 ３．４ 结直肠癌 抗血管生成化疗治疗结直肠癌多选择氟尿 嘧啶类、伊立替康、顺铂等药物，具有一定疗效。Ｎａｋａｔａ 报 道以氟尿嘧啶持续静脉输注联合低剂量顺铂与单纯氟尿嘧 啶持续静脉输注对照，人组进展期结直肠癌患者１５２例，联 合组的ＲＲ率为２５．３％，对照组为１１．７％。Ｌｏｖｅｎ 报道，口 服低剂量卡培他滨联合术前盆腔放疗治疗直肠癌可显著降 低患者血清ＶＥＧＦ和ＰＤＧＦ—ＢＢ水平。 ３．５肝癌肝癌是典型的富血管肿瘤，抗血管生成化疗对 其有效，并可联合索拉非尼等药物｝台疗。肖文华等 报道， 合，引起对内皮细胞的增殖抑制和诱导凋亡作用。由于 ＣＤ３６受体在绝大多数正常体细胞如造血干细胞和毛囊细胞 等并不表达，因此ＴＳＰ一１的抑制作用具有一定的特异性。 Ｂｏｃｃｉ等 的研究表明，小鼠经低剂量环磷酰胺治疗后，增 加了循环ＴＳＰ一１的水平。当选择ＴＳＰ一１基因缺失小鼠进行同 样的实验时，标准剂量环磷酰胺仍具有抗肿瘤作用，而低剂 量环磷酰胺的抗血管生成作用及抗癌作用完全消失。此外， ＴＳＰ １的表达还可影响ＣＥＰｓ，ＴＳＰ一１敲除的小鼠其ＣＥＰｓ比正 常对照组高５倍” 。因此，涉及ＴＳＰ一１诱导的继发效应为抗 ｌ例原发性肝癌伴双肺转移经吉西他滨联合奥沙利铂治疗 血管生成化疗提供了部分解释，ＴＳＰ一１表达水平也可作为临 床评估抗血管生成化疗方案效果的指标之一。 抗血管生成化疗的理论研究仍在不断进行。近来发现 在非细胞毒性剂量下，紫杉醇、多柔比星等化疗药物可通过 ＩＬ一１２介导，上调树突细胞的抗原提呈能力，直接刺激树突细 胞产生免疫刺激效应 。这一发现将为免疫治疗与抗血管 生成化疗结合治疗肿瘤提供一个新的契机。 ３ 抗血管生成化疗的临床研究 自２０余年前首次报道细胞毒类药物的血管生成抑制作 用至今，已有多种化疗药物经大量临床前实验显示出抗血管 生成作用，并经较多临床试验证实，涵盖了肺癌、乳腺癌、胃 癌、结直肠癌、肝癌、前列腺癌、卵巢癌、肾癌、软组织肿瘤、恶 性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、头颈部恶性肿瘤、中枢神经系统肿 瘤和血液系统恶性肿瘤等。选择药物主要以环磷酰胺、甲氨 蝶呤、依托泊苷、替莫唑胺以及紫杉类、铂类、胸腺核苷合成 酶抑制剂类等临床常用化疗药物为主。既可单药，亦可联合 用药，如与标准化疗序贯应用，或与分子靶向药物联合等。 ３．１ 肺癌 抗血管生成化疗对非小细胞肺癌研究较多，药 物选择包括紫杉醇、多西紫杉醇、铂类、氟尿嘧啶类、依托泊 苷等，作为术前新辅助化疗可提高组织病理学ＣＲ，联合放疗 可提高肿瘤控制率 。Ｃｏｒｒｅａｌｅｌ２ 报道，联合顺铂每周方 案和低剂量依托泊苷治疗晚期非小细胞肺癌患者３１例，获 ＣＲ ２例，ＰＲ １２例，ＳＤ ４例，ＲＲ为４５．２％，中位１丫ｒＰ为９个 月，显示出良好的效果。 ３．２ 乳腺癌 抗血管生成化疗治疗乳腺癌的研究报道较 多，其对进展期乳腺癌的治疗价值已得到证实 ，ｃＲ率０ ６％，ＰＲ率１５％一４６％，临床获益率１６％～６８％。药物选 择以环磷酰胺和甲氨蝶呤最多，还包括卡培他滨、多柔比星、 长春瑞滨等，与曲妥珠单抗、贝伐单抗、来曲唑及标准化疗等 联合治疗有效，还可能延缓曲妥珠单抗的获得性耐药发生， 使曲妥珠单抗耐药进展患者的病情得到控制，对恶性程度极 高的ＨＥＲ一２阳性的炎性乳腺癌亦有一定疗效。 ３．３ 胃癌 目前已完成的关于抗血管生成化疗治疗胃癌的 临床试验尚不多。吴勤方等 报道以多西紫杉醇及奥沙利 铂每周方案联合低剂量氟尿嘧啶治疗晚期胃癌３１例，获ＣＲ 率为６％，ＰＲ率６１％，总有效率为６７．７％，近期效果显著。 失败的患者，以低剂量环磷酰胺、卡培他滨联合塞来昔布治 疗２个月后，复查胸腹部ＣＴ显示双肺转移灶消失，肝脏肿瘤 缩小７５％以上，４个月后复查ＣＴ显示双肺肿瘤消失，肝脏肿 瘤基本消失，随访１年无复发征象。 ３．６ 卵巢癌 目前抗血管生成化疗治疗复发难治的晚期卵 巢癌多采用含环磷酰胺的治疗方案，临床可获益。Ｇａｒｃｉａ 报道低剂量环磷酰胺联合贝伐单抗治疗复发卵巢癌７０例， ＰＲ率为２４％，中位ＴＴＰ为７．２个月，中位ＯＳ １６．９个月。 ３．７ 肾癌Ｂｅｌｌｍｕｎｔ 近期公布了一项关于转移性肾细胞 癌一线治疗的Ⅱ期临床试验的结果，引起了极大的关注。以 标准剂量吉西他滨、节律剂量卡培他滨和索拉非尼联合治疗 ４０例患者，获ＰＲ率为５０％，ＳＤ率４２．５％，中位ＰＦＳ为１１．１ 个月，中位ＯＳ ２５．８个月，优于吉西他滨、卡培他滨或索拉非 尼任一单药治疗（中位ＰＦＳ为５—８个月），充分表明了抗血 管生成化疗、标准化疗和分子靶向治疗联合应用的有效性。 ３．８ 恶性淋巴瘤 抗血管生成化疗对恶性淋巴瘤具有一定 疗效 ，药物大多选择环磷酰胺、甲氨蝶呤、依托泊苷、长 春碱等，常联合塞来昔布、泼尼松或沙利度胺等治疗，ＲＲ率 达３７％一７８％，中位缓解持续时间为８—１０个月，中位ＯＳ多 数在１年以上。Ｃｏｌｅｍａｎ 报道低剂量环磷酰胺、依托泊苷 和泼尼松、丙卡巴肼联合治疗复发或难治性淋巴瘤７５例，获 ＣＲ率为３６％，ＰＲ率３３％。近期美国国家癌症研究所公布， 联合抗血管生成化疗治疗艾滋病相关的非霍奇金淋巴瘤非 洲患者４９例，获ＲＲ为７８％，中位ＯＳ为１２．３个月，３３％患 者的生存时间超过５年 。 ３．９ 中枢神经系统肿瘤 中枢神经系统恶性肿瘤与血管生 成密切相关，抗血管生成是有效疗法。如经放疗和标准剂量 替莫唑胺治疗失败的神经胶质瘤复发患者，再予低剂量替莫 唑胺治疗有效，ＰＲ率约１４％，ＳＤ率在３３％～６４％之间，６个 月无疾病进展生存率在１７％～５７％之间 ，提示抗血管生成 化疗与标准化疗方案的机制不同。 ３．１０其他恶性肿瘤抗血管生成化疗对软组织肉瘤、恶性 黑色素瘤、头颈部恶性肿瘤、前列腺癌等的疗效亦有报 道 。标准ＭＴＤ化疗与抗血管生成化疗的序贯联合应用 治疗血液系统恶性肿瘤，将抗血管生成化疗纳入标准治疗方 案开创了先例，充分表明这两种不同剂量的化疗方法可以通 过有机结合而有更多的临床获益。 ｌ８６· 临床肿瘤学杂志２０１１年２月第１６卷第２期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｆｅｂ．２０１ｌ，Ｖｏ１．１６，Ｎｏ．２ 此外，研究证实抗血管生成化疗优于单纯支持治疗 ， 经动态增强磁共振成像检查发现，在病情稳定的患者中肿瘤 血管通透性降低、血供减少，确认具有抗血管生成和抗肿瘤 作用 ” 。 以上临床研究结果表明，抗血管生成化疗具有一定的疗 效，毒副反应可控，但多为Ｉ、Ⅱ期的临床研究，尚需经严密 设计的大型随机Ⅲ期临床研究证实。此外，这些研究入选对 象大多是肿瘤侵袭性最强的、经济负担最重的患者。而对那 些经过前期治疗后仅残留微小病变的患者，目前尚无相关报 道，其作用效果亦难以评价。 ４结论和展望 大量临床前研究和部分早期临床研究证实抗血管生成 化疗具有一定的抗肿瘤疗效。不同于针对快速细胞的 标准ＭＴＤ化疗和剂量密集化疗（ｄｏｓｅ ｄｅｎｓｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）， 抗血管生成化疗通过小剂量、频繁、长程给药，对活化的血管 内皮细胞、内皮祖细胞等产生持续的抑制增殖和诱导凋亡作 用，阻断肿瘤血供，２ 进而达到控制肿瘤的目的，３ ４ ５ 毒副反应小， 耐受性好，可与其他细胞毒化疗、分子靶向治疗等联合应用， 产生协同增效作用。 然而，作为一个新兴的抗癌治疗领域，抗血管生成化疗仍 有许多问题和机制需要进一步研究和阐明：（１）确定最佳生物 剂量（ｏｐｔｉｍａｌ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｏｓｅ，ＯＢＤ）和给药频率。抗血管生成 化疗的目标是采用毒性最小的剂量，达到最佳的抗血管生成 效果，其最佳剂量范围的确定至关重要。体外实验显示，部分 化疗药物在极低、非细胞毒性剂量就存在抗血管生成活性，但 动物实验结果又提出剂量并非越低越好。大多数临床前研究 和临床研究都是经验性地选择给药剂量（１０％～３３％ＭＴＤ剂 量）和频率（每周１次、每周２～３次甚至每天１次），也确实有 定的疗效，但凭这种经验性的选择方法往往存在片面性。 针对不同的药物需要进一步研究，以缩小其特异的有效剂量 范围和给药频率，还需结合个体化治疗原则，以达到最佳的抗 血管生成疗效。（２）抗血管生成化疗的毒性。迄今报道的绝 大多数研究结果显示，抗血管生成化疗的毒副作用较小，耐受 性良好。然而，长期维持治疗可能会出现一些延迟发生的毒 性反应（如骨髓毒性），或因剂量累积而出现的毒性反应，甚至 可能诱发继发性恶性肿瘤等，这些需要在今后的研究中严密 监测。特别是与抗血管生成药物长期联合应用对机体其余正 常休眠状态的血管毒性作用是否会加重，例如血压升高、静脉 血栓和出血等，还需要进一步观察。 此外，如何选择适用于抗血管生成化疗的药物和肿瘤类 型，确定有效的药物联合方案、疗效评判标准等，都需要今后 进一步深入研究。目前所取得的一些结果仅仅代表了研究 的开始，但相信抗血管生成化疗不只会是昙花一现，随着研 究的深入，这种新的治疗模式将会给临床带来更多的惊喜， 值得我们探索。 参考文献 ｆ １ １ Ｂｒｏｗｄｅｒ Ｔ，Ｂｕｔｔｅｒｆｉｅｌｄ ＣＥ，Ｋｒａｌｉｎｇ ＢＭ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｓｃｈｅｄｕｌｉｎｇ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｅｆｉｆｃａｃｙ ａｇａｉｎｓｔ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎ— ｔａｌ ｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０００，６０（７）：１８７８ １８８６． Ｐｏｌｖｅｒｉｎｉ ＰＪ，Ｎｏｖａｋ ＲＦ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ ｔｈｅ ａｎｔｉｎｅ— ｏｐｌａｓｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ ａｎｄ ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏ－ ｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，１９８６，１４０（３）：９０１—９０７． Ｂａｇｕｌｅｙ ＢＣ，Ｈｏｌｄａｗａｙ ＫＭ，Ｔｈｏｍｓｅｎ ＬＬ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｃｏｌｏｎ ３８ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｂｙ ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ ａｎｄ ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ： ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａ ｖａｓｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，１９９１，２７ （４）：４８２—４８７． Ｋｌｅｍｅｎｔ Ｇ，Ｂａｒｕｅｈｅｌ Ｓ，Ｒａｋ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｌｏｗ－ｄｏｓｅ ｔｈｅｒ— ａｐｙ ｗｉｔｈ ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ ａｎｄ ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－２ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎｄｕｃｅｓ ＳＵＳ－ ｔａｉｎｅｄ ｔｕｍｏｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｗｉｔｈｏｕｔ ｏｖｅｎ ｔｏｘｉｃｉｔｙ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ， ２０００，１０５（８）：１５—２４． Ｐｅｒｒｙ ＪＲ，Ｒｉｚｅｋ Ｐ，Ｃａｓｈｍａｎ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｒｅｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｉｎ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｉｏｍａ ｂｙ ｕｓｉｎｇ ａ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｓｃｈｅｄｕｌｅ：ｔｈｅ“ｒｅｓｃｕｅ”ａｐｐｒｏａｃｈ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２００８，１１３（８）： ２１５２—２１５７． ６ Ｋｅｒ７ｂｅｌ ＲＳ，Ｋａｍｅｎ ＢＡ．Ｔｈｅ ａｎｔｉ８ ９ －ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｂａｓｉｍ ｓ ｏｆ ｍｅｔｒｏｎｏｍｉ¨ ｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，２００４，４（６）：４２３—４３６． Ｒｅｎ Ｗ，Ｋｏｒｃｈｉｎ Ｂ，Ｌａｈａｔ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅ— ｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ／ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋ— ａｄｅ ｗｉｔｈ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｌｏｃａｌ，ｕｔｅｒｉｎｅ，ａｎｄ ｎｌｅｔａ— ｓｔａｔｉｃ ｓｏｆｔ ｔｉｓｓｕｅ ｓａｒｃｏｍａ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００８，１４（１７）： ５４６６—５４７５． ＭｃＢｒｉｄｅ Ｄ．Ｌｏｗ—ｄｏｓｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｎｏｎ—Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｉｎ Ａｆｒｉｃａ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｓｕｒｖｉｖａｌ［Ｊ］．ＯＮＳ Ｃｏｎｎｅｃｔ，２００９，２４：１７． Ｋｅｒｂｅｌ ＲＳ．Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｏｒ ｌｏｗ ｄｏｓｅ ｎｌｅｔｒｏｎｏｎｌｉｃ ｃｈｅｍ— ｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｄｒｕｇｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ，２００７，３９（４）：１５０—１５９． Ｂｏｃｃｉ Ｇ，Ｎｉｃｏｌａｏｕ ＫＣ，Ｋｅｒｂｅｌ ＲＳ．Ｐｒｏｔｒａｃｔｅｄ ｌｏｗ·ｄｏｓｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｒｅｖｅａｌ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｗｉｎｄｏｗ ｆｏｒ ｖａｒｉｏｕｓ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｒｕｇｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００２，６２（２３）：６９３８—６９４３． Ｗａｎｇ Ｊ，Ｌｏｕ Ｐ，Ｌｅｓｎｉｅｗｓｋｉ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ａｔ ｕｌｔｒａ ｌｏｗ ｃｏｎ－ ｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｗｉｔｈｏｕｔ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｍｉｃｒｏ— ｔｕｂｕｌｅ ａｓｓｅｍｂｌｙ［Ｊ］．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ，２００３，１４（１）：１３一ｌ９． Ｓｈａｋｅｄ Ｙ，Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ Ｆ，Ｍａｎ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ ｐｈｃｎｏｔｙｐｅ ｐａｒａｌｌｅｌｓ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ；Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｕｒｒｏｇａｔｅ ｍａｒｋｅｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２００５，７（１）：１０１—１１１． Ｃａｌｌｅｒｉ Ａ，Ｂｏｎｏ Ａ，Ｂａｇｎａｒｄｉ Ｖ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ａｎ· ｇｉｏｇｅｎｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｐｌｕｓ ｂｅｖａｃｉ— ｚｕｍａｂ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００９，１５（２４）：７６５２—７６５７． 吴欣，王喜，姚明，等．外周血内皮祖细胞数判断抗血 管生成化疗剂量的实验研究［Ｊ］．肿瘤，２００８，２８（７）：５６７ ５７１． Ｄａｅｎｅｎ ＬＧ，Ｓｈａｋｅｄ Ｙ，Ｍａｎ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｗ—ｄｏｓｅ ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ ｃｙ— ｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ— ｄｕｃｅｓ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｈｕｍａｎ ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏ— 临床肿瘤学杂志２０１１年２月第１６卷第２期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏ￣￣，Ｆｅｂ．２０１１，Ｖｏ１．１６．Ｎｏ．２ ｔａ Ｏｎｃｏｌ，２００８，４７（１）：１０４—１０９． １８７· ｇｒａｆｔ ｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ，２００９，８（１Ｏ）：２８７２—２８８１． ［１６］ Ｓｕｎｄ Ｍ，Ｈａｍａｎｏ Ｙ，Ｓｕｇｉｍｏｔｏ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｓ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ—－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓ－－ ［２８］ 肖文华，朱建华，李秋文，等．节拍疗法治疗晚期原发性肝癌１ 例［Ｊ］．１临床肿瘤学杂志，２００８，１３（１０）：９５８—９５９． ［２９］Ｇａｒｃｉａ ＡＡ，Ｈｉｒｔｅ Ｈ，Ｆｌｅｍｉｎｇ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｐｈａｓｅ ＩＩ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ ａｎｄ ｌｏｗ－ｄｏｓｅ ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ ｏｒａｌ ｃｙｃＩｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ ｉｎ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｔｉａｌｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｌｉｏｍｉｆａ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ａｎｄ ｓｏｒｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００５，１０２（８）：２９３４—２９３９． ［１７］ Ｇｉｕｒｉａｔｏ Ｓ，Ｒｙｅｏｍ Ｓ，Ｆａｎ ＡＣ，ｅｔ ａ１．Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｓ ｕｐｏｎ ＭＹＣ ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｒｅｑｕｉｒｅｓ ｐ５３ ｏｒ ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ－１ ｔｏ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｈｅ ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｓｗｉｔｃｈ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ， ２００６，１０３（４４）：１６２６６—１６２７１． Ｐｒｉｎｃｅｓｓ Ｍａｒｇａｒｅｔ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｐｈａｓｅ １１ ｃｏｎｓｏｒｔｉａ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２００８，２６（１）：７６—８２． ［１８］ Ｂｏｃｃｉ Ｇ，Ｆｒａｎｃｉａ Ｇ，Ｍａｎ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ １，ａ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌｏｗ—ｄｏｓｅ ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ［３０］Ｂｅｌｌｍｕｎｔ Ｊ，Ｔｒｉｇｏ ＪＭ，Ｃａｌｖｏ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａ ｍｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｅｄ ｅｈｅｍｏ—ｓｗｉｔｃｈ ｒｅｇｉｍｅｎ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ，ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ，ａｎｄ ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ ＮａｔｌＡｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００３，１００（２２）：１２９１７—１２９２２． ［１９］ Ｓｈｕｒｉｎ ＧＶ，Ｔｏｕｒｋｏｖａ ＩＬ，Ｋａｎｅｎｏ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａ． ｇｅｎｔｓ ｉｎ ｎｏｎｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｉｎｃｒｅａｓｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｂｙ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ａｎ ＩＬ一１２一ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ［Ｊ］．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００９，１８３（１）：１３７—１４４． ［２０］ 石建华，刘硕新，朱志真，等．替加氟持续低剂量口服治疗晚 期非小细胞肺癌的临床观察［Ｊ］．临床肿瘤学杂志，２００８，１３ （９）：８００—８０２． ［２１］ Ｃｏｒｒｅａｌｅ Ｐ，Ｃｅｒｒｅｔａｎｉ Ｄ，Ｒｅｍｏｎｄｏ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｇｉｍｅｎ ｏｆ ｗｅｅｋｌｙ ｐｌａｔｉｎｕｍ ａｎｄ ｄａｉｌｙ ｏｒａｌ ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ ｉｎ ｈｉｇｈ—ｒｉｓｋ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ， ２００６，１６（１）：１３３—１４０． ［２２］ Ｏｒｌａｎｄｏ Ｌ，Ｃａｒｄｉｌｌｏ Ａ，Ｇｈｉｓｉｎｉ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｉｎ ｃｏｍｂｉ． ｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ ｉｎ ｐａ— ｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＨＥＲ－２ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ，２００６，６：２２５． ［２３］Ｄｅｌｌａｐａｓｑｕａ Ｓ，Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ Ｆ，Ｂａｇｎａｒｄｉ Ｖ，ｅｔ ａ１．Ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ ｃｙ— ｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ ａｎｄ ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００８，２６（３０）：４８９９ ４９０５． ［２４］Ｗｏｎｇ ＮＳ，Ｂｕｃｋｍａｎ ＲＡ，Ｃｌｅｍｏｎｓ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｐｈａｓｅ Ｉ／Ｕ ｔｉｒａｌ ｏｆ ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｄａｉｌｙ ｄ０１ｔｅｐａｒｉｎ ａｎｄ ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａ－ ｍｉｄｅ，ｔｗｉｃｅ－ｗｅｅｋｌｙ ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ，ａｎｄ ｄａｉｌｙ ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ ａｓ ｔｈｅｒａ— ｐｙ ｆｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｕｓｉｎｇ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｓｏｌｕｂｌｅ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｅｖ— ｅｌｓ ａｓ ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｅ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２０１０，２８（５）：７２３ ７３０． ［２５］吴勤方，顾贤成，金俊，等．周剂量多西紫杉醇、奥沙利铂联 合低剂量氟尿嘧啶方案治疗晚期胃癌的临床观察［Ｊ］．临床 肿瘤学杂志，２００８，１３（３）：２４３—２４４． ［２６］ Ｎａｋａｔａ Ｂ，Ｓｏｗａ Ｍ，Ｔｓｕｊｉ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ５．ｎｕ． ｏｒｏｕｒａｃｉｌ ｗｉｔｈ ｖｅｎｕｓ ｗｉｔｈｏｕｔ ｌｏｗ—ｄｏｓｅ，ｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ．Ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｒａｎｄｏｍ— ｉｚｅｄ ｐｈａｓｅⅡｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００７，２６（１）： ５ｌ一６０． ［２７］Ｌｏｖｅｎ Ｄ，Ｂｅ’ｃｒｙ Ｅ，Ｙｅｒｕｓｈａｌｍｉ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｄａｉｌｙ ｌｏｗ－ｄｏｓｅ／ｃｏｎｔｉｎ ＵＯＵＳ ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｎｅｏ—ａｄｊｕｖａｎｔ ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ ｒｅｄｕｃｅｓ ＶＥＧＦ ａｎｄ ＰＤＧＦ－ＢＢ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｒｅｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ａｃ一 ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）ｉｎ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｒｅｎａｌ－ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａ ｐｈａｓｅ ２ ｓｔｕｄｙ （ＳＯＧＵＧ－０２－０６）［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ，２０１０，１１（４）：３５０—３５７． ［３ １］ Ｂｕｃｋｓｔｅｉｎ Ｒ，Ｋｅｒｂｅｌ ＲＳ，Ｓｈａｋｅｄ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｈｉｇｈ—Ｄｏｓｅ ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ ａｎｄ ｍｅｔｏｒｎｏｍｉｃ“ｌｏｗ－ｄｏｓｅ”ｃｙｃ１ｏｐｈ０ｓｐｈａｍｉｄｅ ｉｓ ａｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｓａｆｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ ａｎｄ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ｎｏｎ—Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００６， １２（１７）：５１９０—６１９８． ［３２］ Ｃｏｌｅｍａｎ Ｍ，Ｍａｒｔｉｎ Ｐ，Ｒｕａｎ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ，ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ， ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ，ａｎｄ ｃｙｃｌ０ｐｈ０ ｐｈａｍｉｄｅ（ＰＥＰ－Ｃ）ｏｒａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｇｉｍｅｎ ｆｏｒ ｒｅｅｕｒｒｉｎｇ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｌｙｍｐｈｏｍａ：ｌｏｗ— ｄｏｓｅ ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ，ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２００８，１１２ （１０）：２２２８—２２３２． ［３３］ 王谊，敬小梅，谢颖．持续低剂量化疗治疗难治性复发性 淋巴瘤的疗效分析［Ｊ］．中国肿瘤临床与康复，２０１０，１７（１）： ５２—５６． ［３４］ Ｉｔａｌｉａｎｏ Ａ，Ｔｏｕｌｍｏｎｄｅ Ｍ，Ｌｏｒｔａｌ Ｂ，ｅｔ ａ１．“Ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ”ｃｈｅｍｏ— ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｏｔｆ ｔｉｓｓｕｅ ｓａｒｃｏｍａｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１０，６６（１）：１９７—２０２． ［３５］Ｍｅｙｅｒ Ｓ，Ｖｏｇｔ Ｔ，Ｌａｎｄｔｈａｌｅｒ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ２ （ＣＯＸ２）ａｎｄ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ （ＰＰＡＲＧ）ａｒｅ ｓｔａｇｅ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｍｅｌａｎｏｍａ［Ｊ］．ＰＰＡＲ Ｒｅｓ，２０１０，２０１０：８４８６４５． ［３６］ Ｍｕｒａｋａｍｉ Ｒ，Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ Ｒ，Ｂａｂａ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ ｃｈｅｍｏｒａ． ｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｌｏｗ—ｄｏｓｅ ＣＤＤＰ ａｎｄ Ｕ盯ｆｏｒ ｇｌｏｔｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏ— ｍａｓ：ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｓｉｘｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＵＩＣＣ ＴＮＭ ｓｔａｇｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．Ａｃｔａ Ｏｎｃｏｌ，２００６，４５（２）：１６２—１６７． ［３７］ Ｗａｌｔｅｒ Ｂ，Ｒｏｇｅｎｈｏｆｅｒ Ｓ，Ｖｏｇｅｌｈｕｂｅｒ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｍｏｄｕｌａｒ ｔｈｅｒａｐｙ ａｐｐｒｏａｃｈ ｉｎ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ—ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］． Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｕｒｏｌ，２０１０，２８（６）：７４５—７５０． ［３８］Ｐｅｎｅｌ Ｎ，Ｃｌｉｓａｎｔ Ｓ，Ｄａｎｓｉｎ Ｅ，ｅｔ ａＩ．Ｍｃｇｅｓｔｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ ｖｅｌｓｕｓ ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ ｃｙｃｌ０ｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｈａｖｉｎｇ ｅｘｈａｕｓｔｅｄ ａｌｌ ｅｆ－ ｆｅｃｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｕｎｄｅｒ ｓｔａｎｄａｒｄ ｃａｒｅ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１０， １０２（８）：１２０７—１２１２． ［３９］ Ｓｔｅｉｎｂｉｌｄ Ｓ，Ａｒｅｎｄｓ Ｊ，Ｍｅｄｉｎｇｅｒ Ｍ．ｅｔ ａ１．Ｍｅｔｏｒｎｏｍｉｃ ａｎｔｉａｎｇｉｏ— ｇｅｎｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ ａｎｄ ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｔｕｍｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｏｎｋｏｌｏｇｉｅ，２００７，３０ （１２）：６２９—６３５． 收稿日期：２０１０—０８—０７；修回日期：２０１０—１０—１０
