维普资讯 http://www.cqvip.com 胰腺病学２００７年 旦蔓！鲞蔓 塑 』 翌 ！！ ！』 ！： ！ ：！ ！： ・讲座・ 抑癌基因的启动子区甲基化与胰腺内分泌肿瘤的发生 梅玫陈原稼 胰腺内分泌肿瘤（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒｓ，ＰＥＴｓ）， 亦称为胰岛细胞瘤，是一类少见或罕见的肿瘤，美国每年新 诊断的ＰＥＴｓ病例数大约２ ０００例。ＰＥＴｓ是一类在临床、生 化、病理等方面颇有特色的肿瘤，绝大多数ＰＥＴｓ可分泌多 种胃肠激素，但通常有一种主要激素导致特定的临床综合 征Ｌｌ－ 。根据ＰＥＴｓ的临床表现可将其分为功能性ＰＥＴｓ和 无功能性ＰＥＴｓ两大类，其中功能性ＰＥＴｓ分为１Ｏ种ｃ４］。 ｗＨ０于２０００年制定内分泌肿瘤最新的组织病理分类，将位 于胃肠和胰腺的各种内分泌肿瘤分为５类：分化好的内分泌 肿瘤；分化好的内分泌癌；分化差的内分泌癌——小细胞癌； 混合的外分泌一内分泌癌和瘤样病变（ｔｕｍｏｒ－ｌｉｋｅ ｌｅｓｉｏｎｓ）。这 一分类在考虑了临床和病理特点的同时，还考虑了肿瘤发生 的细胞类型和部位以及肿瘤的病理特征，如肿瘤细胞象 的数目（Ｋｉ－６７阳性的细胞数）、肿瘤的血管浸润和转移情况。 此外，有部分ＰＥＴｓ病例属于多发性内分泌腺瘤 （ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｎｅｏｐｌａｓｍ，ＭＥＮ１），遗传外显率很高，其 中２ ～７ 患者在不同时期可发生不同类型的内分泌肿 瘤Ｌ２］。有少数ＰＥＴｓ与ｙｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ—Ｌｉｎｄａｕ（ＶＨＬ）病相关。 除胰岛素瘤之外其他的ＰＥＴｓ ５０ 以上为恶性，但肿瘤生长 相对缓慢，预后较好。 发病机制不明是目前ＰＥＴｓ基础研究所面临的主要问 题之一。虽然ＭＥＮ１抑癌基因失活是导致ＭＥＮ１相关的 ＰＥＴｓ发生的主要原因，但是绝大多数散发性ＰＥＴｓ的分子 病理学和分子遗传学的发病机制尚未明确，常见的抑癌基因 及原癌基因异常在ＰＥＴｓ中鲜有发生Ｌ３＿６］。 一、表观遗传修饰与ＤＮＡ甲基化 １９９９年，Ｗｏｌｆｆｅ和Ｍａｔｚｋｅ将表观遗传（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ）定 义为没有ＤＮＡ序列改变的基因表达状态的可遗传性变 化Ｌ７］。表观遗传改变（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｃｈａｎｇｅｓ），又称基因表型的 改变，是对表型有影响但不改变基因型的变化Ｌ８］。这种改变 在发育和细胞增殖过程中可以随ＤＮＡ的复制而稳定遗 传Ｌｇ］。表观遗传改变通过ＤＮＡ修饰（例如基因启动子ＤＮＡ 的甲基化）、蛋白修饰（例如染色体组蛋白的乙酰化、甲基化 和磷酸化等）以及ＲＮＡ相关的沉默３个层次来控制某些功 能基因的激活和失活，从而选择性地使特定的遗传信息表 达Ｌｌ 。其中基因启动子ＤＮＡ的甲基化已被较为广泛而深 作者单位：１００７３０北京，中国医学科学院北京协和医学院 北京协和医院消化内科 通信作者；陈原稼：Ｅ—ｍａｉｌ：ｙｕａｎｊｃｈｅｎ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ 入地研究。 ＤＮＡ甲基化是指由ＤＮＡ甲基转移酶（ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，Ｄｎｍｔ）介导，以Ｓ－腺苷甲硫氨酸（ＳＡＭ） 为甲基供体，在胞嘧啶（Ｃ）的第５位碳原子上加上一个甲基 基团，使之变为５一甲基胞嘧啶（５－ｍＣ）的化学修饰过程。这 种修饰过程主要发生于ＣｐＧ二核苷酸的胞嘧啶。多种基因 的启动子区和第一外显子富含ＣｐＧ，而ＣｐＧ相对集中的区 域称之为ＣｐＧ岛（＞５００ ｂｐ的区域，ＧＣ含量＞５５ ）Ｌｌ 。生 理情况下，ＣｐＧ岛多为非甲基化，大部分散在的ＣｐＧ二核苷 酸则为甲基化状态。甲基化改变可抑制转录因子与ＤＮＡ的 结合，或者特定的转录抑制子直接与甲基化的ＤＮＡ结合，从 而抑制相应的基因的转录Ｌｌ 。因此，纵使拥有完整的ＤＮＡ 的编码序列，基因表达亦可消失或下降。 二、肿瘤发生时表观遗传学机制 近年来的研究发现，表观遗传学改变与肿瘤发生有着密 切的联系，表观遗传改变导致的基因失活可能涉及到细胞永 生化和恶性转化相关的分子途径的各个方面 。此外，肿 瘤的表观遗传学改变通常是肿瘤的早期事件，并且表观遗传 学改变常出现于较少发生遗传学异常改变的肿瘤中［１ ３３。在 肿瘤发生中，表观遗传学的主要改变是：全基因组甲基化水 平的降低和抑癌基因启动子区的高甲基化。新近发现，组蛋 白Ｈ４末端的第１６位赖氨酸（Ｈ４一Ｌｙｓｌ６）的单乙酰化缺失和 第２Ｏ位赖氨酸（Ｈ４－Ｌｙｓ２０）三重甲基化的缺失是肿瘤发生的 早期事件，也是恶性转化的表观遗传学标志，是人类肿瘤的 共同普遍特点Ｌｌ 。这一组蛋白修饰的改变与ＤＮＡ重复 序列的低甲基化有关。上述的各种表观遗传学改变中，抑癌 基因启动子区ＤＮＡ高甲基化在肿瘤发生方面的研究最为广 泛Ｌｌ 。抑癌基因启动子区高甲基化导致的基因表达缺失 或下降在一些恶性肿瘤中普遍存在。如ＭＬＨ１、ＩＮＫ４ａ／ ｐ１６、Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ、ＢＲＣＡ１基因的启动子区的高甲基 化Ｌｌ“ 。高甲基化导致的基因沉默（ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ）与基因突变 和等位基因杂合缺失一样在肿瘤的进程中起重要的作用。 三、ＰＥＴｓ中抑癌基因的甲基化及其在肿瘤发生中的作用 有关ＰＥＴｓ的研究已发现很多抑癌基因发生启动子区 高甲基化，这些变化导致抑癌基因表达沉默并且在肿瘤发生 中可能起一定的作用。此外，一些抑癌基因的启动子区会同 时出现高甲基化的表现，称为ＣｐＧ岛甲基化表型（ＣｐＧ ｉｓｌａｎｄ ｍｅｔｈｙｌａｔｏｒ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ，ＣＩＭＰ），ＣＩＭＰ在ＰＥＴｓ的肿瘤 发生中亦起一定的作用。 １．Ｒａｓ—Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎ ｆａｍｉｌｙ １，ｉｓｏｆｏｒｍ Ａ ｇｅｎｅ 维普资讯 http://www.cqvip.com 胰晾病学２００７年６月第！鲞墓 塑 ！！！ ！ ！』 ！ ！！ ：！！ ： １９７ （ＲＡＳＳＦＩＡ）基因：ＲＡＳＳＦＩＡ基因定位于３ｐ２１．３［２ ，是肿 瘤抑癌基因，与多种人类肿瘤发生有关。虽然ＲＡＳＳＦＩＡ基 因编码蛋白的结构与Ｒａｓ家族其他成员编码的蛋白很相似， 但ＲＡＳＳＦ１Ａ基因编码蛋白的生物学功能与它们显著不同。 研究发现，ＲＡＳＳＦＩＡ基因的编码蛋白能通过抑制ｃｙｃｌｉｎ Ｄ１ 积聚从而抑制细胞周期Ｇ。／Ｓ期的进程［２ ，并细胞 后期启动复合物的稳定性［２４］。此外，其编码蛋白还能够抑 制细胞生长、促进细胞凋亡和衰老［２ ，是Ｒａｓ激活传导通路 中的一个非常重要的负向调节蛋白。肺癌、乳腺癌、肾癌、甲 状腺癌、前列腺癌等［２ ］肿瘤中较频繁且广泛地发生 ＲＡＳＳＦ１Ａ基因异常甲基化，在ＰＥＴｓ中，ＲＡＳＳＦＩＡ基因对 肿瘤形成的影响在不同的研究中有着不同的结论。 在６３％～１００％的ＰＥＴｓ中发现ＲＡＳＳＦ１Ａ启动子区的 甲基化［２６－２８］，这些研究认为在散发性ＰＥＴｓ中ＲＡＳＳＦＩＡ基 因是目前所知的甲基化频率最高的基因，提示ＲＡＳＳＦ１Ａ启 动子区甲基化导致基因失活，使其编码蛋白质的功能丧失， 可能与ＰＥＴｓ的发生有关。进一步的研究显示ＰＥＴｓ相应癌 旁组织无ＲＡＳＳＦＩＡ启动子区的甲基化Ｉ２ ，相应的血标本 中未发现甲基化现象［２ 。提示该基因的甲基化修饰具有肿 瘤特异性，与ＰＥＴｓ的转移及恶性有关［３，２８］。Ｐｉｚｚｉ等［。 报道 ＰＥＴｓ的ＲＡＳＳＦＩＡ启动子区的甲基化可使ｃｙｃｌｉｎ Ｄ１蛋白 过表达。 另一方面，有些研究结果显示ＲＡＳｓＦ１Ａ启动子区的甲 基化只是在Ｐ ｒｓ中发生的频率有所增高，正常胰腺组织亦出 现ＲＡＳＳＦ１Ａ基因启动子区甲基化［２ ］。在慢性胰腺炎中 ＲＡＳＳＦ１Ａ启动子区甲基化率为４４％［２ ，因而推测ＲＡＳＳＦ１Ａ 启动子区甲基化非肿瘤特异。Ｐｉｚｚｉ等ｃ 的研究显示，虽然 ＲＡＳＳＦ１Ａ启动子区的甲基化与３ｐ２１．３的杂合缺失（１ｏｓｓ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ，ＬＯＨ）在ＰＥＴｓ的发生同起作用，但 ＲＡＳＳＦ１Ａ启动子区的甲基化与肿瘤的良恶性无关。 ２．ｐ１６／ＩＮＫ４Ａ／ＭＴＳ１基因：抑癌基因ｐ１６定位于９ｐ２１， 其编码的蛋白产物为细胞周期蛋白依赖性激酶４（Ｃｙｃｌｉｎ— ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ４，ＣＤＫ４）抑制因子，抑制细胞周期于Ｇｌ／ｓ 点ｌＬ２ 。ｐ１６基因启动子区甲基化已被证实与多种肿瘤中 ｐ１６的转录抑制有密切的关系。用５－ａｚａ—ｄＣ作用甲基化的 细胞系可恢复启动子区域低或去甲基化水平从而使ｐ１６基 因重新表达并伴随Ｇ－／Ｓ细胞周期阻滞［制。 在ＰＥＴｓ中可以观察到ｐ１６基因的纯合缺失及甲基化 的改变Ｌ３ 。多项研究指出９ ～５８ 的ＰＥＴｓ中ｐ１６基因存 在甲基化的改变［ ” 。一项研究显示５８．３ 的 ＰＥＴｓ发生ｐ１６基因异常甲基化，其中胃泌素瘤发生异常甲 基化的频率为６２．５ ，无功能ＰＥＴｓ为５Ｏ ［ ］。然而，对另 一最为常见的ＰＥＴｓ——胰岛素瘤的研究却显示，纯合缺失 与甲基化引起的ｐ１６基因转录沉默只占胰岛素瘤的 １７ Ｌ３ 。上述研究显示不同亚类的ＰＥＴｓ中ｐ１６基因甲基 化改变的比例并不一致，提示在不同亚类肿瘤的发生过程 中，ｐ１６基因甲基化起到的作用差别甚大。 Ｄａｍｍａｎｎ等Ｌ２ 对１２例ＰＥＴｓ（４例胰岛素瘤，３例胃泌 素瘤，５例无功能性ＰＥＴｓ）及Ｌｉｕ等 ］对１６例ＰＥＴｓ的研究 显示，ｐ１６基因异常甲基化多见于有转移的ＰＥＴｓ中。 Ｈｏｕｓｅ等 ｅ 认为ｐ１６基因甲基化提示ＰＥＴｓ患者术后的Ｉ临 床预后不良，５年无瘤生存率较低。与此相反，一项有关４４ 例胃泌素瘤的前瞻性研究发现，有无ｐ１６基因启动子甲基化 与胃泌素瘤的Ｉ临床特点、生物学行为和预后因素（如肿瘤部 位、肿瘤的转移及肿瘤的可治愈性等）均无关Ｌ３ 。 ３．ＴＩＭＰ一３基因：ＴＩＭＰ－３基因定位于２２ｑｌ２．３，ＴＩＭＰ－３ 是金属蛋白酶活性的特异性抑制剂家族的成员之一，可以 １：１的比例与ＭＭＰｓ形成非共价ＭＭＰ－ＴＩＭＰ复合物，从而 阻断ＭＭＰ与底物的结合，是一种转录后调节机制，调节基 质复合物、细胞生长、侵袭、转移及肿瘤进展，包括肿瘤发展 与肿瘤转移［３ 。 Ｗｉｌｄ等［４ｏ 报道，６２ （１３／２１）的ＰＥＴｓ发生ＴＩＭｐ－３基 因改变，包括启动子区高甲基化和纯合缺失导致的基因沉 默，其中甲基化占４４ ，而相应的正常组织仅５．６ 甲基化。 同时５５ 的肿瘤较正常组织ＴＩＭＰ－３蛋白表达明显下降，甲 基化阳性的肿瘤中有６２．５ 发生蛋白表达缺失。进一步的 研究发现，ＴＩＭＰ－３基因的高甲基化和纯合缺失更易出现在 伴有转移的标本中（７９ ｖｓｌ４ ，Ｐ＜０．０２）ｃ３５，３７３。ｗｉｌｄ 等［４０］报道５例胰岛素瘤无１例发生ＴＩＭＰ－３基因启动子区 甲基化，但是在其他的ＰＥＴｓ中有８／１６（５０ ）发生了ＴＩＭＰ－ ３基因的甲基化。 ４．ＭＧＭＴ基因：ＭＧＭＴ基因所编码的蛋白质是甲基鸟 嘌呤一ＤＮＡ甲基转移酶（ｍｅｔｈｙｌｇｕａｎｉｎｅ ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓ— ｆｅｒａｓｅ，ＭＧＭＴ），在烷化剂所致ＤＮＡ损伤的修复中起重要 作用。它可以转移ＤＮＡ加合物０６一甲基鸟嘌呤中的甲基， 从而修复ＤＮＡ的损伤。许多肿瘤中发现ＭＧＭＴ基因启动 子区的甲基化而导致ＭＧＭＴ基因的转录失活，在特定组织 中可能会诱发出多个的肿瘤。 ＭＧＭＴ基因甲基化经常见于脑部肿瘤、直结肠癌、肺 癌、头颈部肿瘤及高分化的淋巴瘤中［４１］。在ＰＥＴｓ中，有报 道１３ ～４Ｏ 的ＭＧＭＴ基因启动子区发生甲基化［２６，２８］，但 其是否有肿瘤特异性还有待进一步的研究。 ５．ＲＡＲ－￣基因：ＲＡＲ－￣基因，位于３ｐ，其编码蛋白是核 维甲酸受体ｐ（ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂ），包括ＲＡＲ— ｐ１，２，３，４。主要起抑制细胞增生、促进细胞分化和免疫调 节、诱导细胞凋亡的作用。越来越多的证据提示ＲＡＲ－￣为 抑癌基因，肺癌和乳腺癌中可见到ＲＡＲ－￣基因启动子区频 繁发生甲基化，基因的正常表达被阻断 ］。在一项４８例分 化良好的ＰＥＴｓ的研究中，２５ 的ＲＡＲ－￣基因发生了甲基 化，且ＲＡＲ—ｐ基因的甲基化在有淋巴结转移的ＰＥＴｓ中更为 常见（Ｐ＝０．０１２）［２６３。 ６．ｈＭＬＨ１基因：人类ＤＮＡ错配修复系统（ｍｉｓｍａｔｃｈ ｒｅｐａｉｒ ｓｙｓｔｅｍ，ＭＭＲ）是由一系列特异性修复ＤＮＡ碱基错 配的基因产物组成，此系统的存在保证ＤＮＡ复制的高保真 度，避免遗传物质产生突变。ｈＭＬＨ１是错配修复基因系统 中最重要的成员之一，也是目前研究最广泛的ＤＮＡ错配修 维普资讯 http://www.cqvip.com ｌ９８一 腺病学２００７年６月第７卷差 塑 』 ！！！ ！！！ 』 ！ ！ ！！：！ ！： 复基因之一。它的失活可导致ＤＮＡ错配修复能力的降低， 表现为引起基因组微卫星不稳定性（ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ＭＳＩ）。ｈＭＬＨ１的失活可使其他抑癌基因失活， 诱发细胞癌变“ 。在多种人类肿瘤中发现该基因由于发生 突变或启动子区异常的甲基化而沉默 ，从而可能导致肿 瘤的形成。在４８例ＰＥＴｓ的研究中（文献中没有明确说明 是哪几种ＰＥＴｓ亚类），２３ 的肿瘤出现ｈＭＬＨ１高甲基化， 而相应瘤旁组织并无此改变，ｈＭＬＨ１高甲基化往往有着较 好的预后 ２６３ ７．其他基因：最近一项对１２７例胃肠胰腺神经内分泌肿 瘤的研究发现，５１Ｉ ３ 的肿瘤发生ＡＰＣ基因的甲基化；另 外，８２．２ 的肿瘤有ＨＩＣ１基因的甲基化Ｈ 。ＰＥＴｓ中ｐ１４ 基因的甲基化可高达４４ ［２ 。而ｐ７３基因甲基化提示 ＰＥＴｓ患者术后５年生存率低（Ｐ一０．０２１）［２ 。 ８．ＣｐＧ岛甲基化表型（ＣｐＧ ｉｓｌａｎｄ ｍｅｔｈｙｌａｔｏｒ ｐｈｅｎｏ－ ｔｙｐｅ，ＣＩＭＰ）：ＣＩＭＰ指多个基因的ＣｐＧ岛同时发生甲基化， ＣＩＭＰ阳性的肿瘤有相对独特的特点［４８３。 在４７例神经内分泌肿瘤中针对ＲＡＳＳＦ１Ａ、ｐ１６、ｐ１４、 ＭＧＭＴ ４个基因的甲基化情况进行的研究显示肿瘤存在２ 个以上基因甲基化占５３ （２５／４７），１个基因甲基化占３Ｏ （１４／４７），４个基因均无甲基化占１７ （８／４７） ２个以上基 因发生甲基化与肝转移相关（Ｐ＝０．０４４）［３ｏ］。另一项有关 ＰＥＴｓ的研究，同时对１１个基因（ＩＮＫ４ａ／ｐｌ６、ＡＰＣ、ＭＧＭＴ、 ｈＭＬＨｌ、ｐ７３、Ｅ－Ｃａｄｈｅｒｉｎ、ＲＡＲ一８、ＧＳＴ一７ｒ、ＴＩＭＰ３及 ＲＡＳＳＦ１Ａ）的甲基化进行分析，至少有１处基因发生甲基化 占８５ ，至少有２处基因发生甲基化占７８ ，至少有３处基 因发生甲基化者５２ ，其中最常见的高甲基化引起基因表达 沉默的抑癌基因包括：ＲＡＳＳＦ１Ａ（７５ ）、ｐｌ６／ＩＮＫ４Ａ （４０％）、ＭＧＭＴ（４０ ）、ＲＡＲ－￣（２５ ）、ｈＭＬＨ１（２３ ）。２个 以上基因甲基化与ＰＥＴｓ肝转移或淋巴结转移相关 ］。此 外，多个抑癌基因高甲基化的累积与肿瘤的早期复发及术后 ５年存活率的降低有关［２ 。 四、结语 在ＰＥＴｓ中抑癌基因发生突变、缺失等遗传学的改变屡 见不鲜。随着表观遗传学研究的建立和发展，抑癌基因启动 子区甲基化可能参与ＰＥＴｓ的发生。ＲＡＲ一８、ＴＩＭＰ一３基因 启动子区甲基化与肿瘤的恶性转化过程有关；ｈＭＬＨ１基因 启动子区甲基化则提示较良好的肿瘤生长进程；虽然 ＲＡＳＳＦ１Ａ、ｐｌ６／ＩＮＫ４Ａ基因的甲基化在ＰＥＴｓ中高频出现， 但是它们与肿瘤发生的关系尚不清楚，有待进一步大样本的 实验研究。 ＰＥＴｓ中启动子区甲基化表型的研究刚刚开始，但是 ＰＥＴｓ中多个抑癌基因启动子甲基化引起基因表达沉默日益 受到研究者们的重视。目前尚未发现针对ＰＥＴｓ的特异性 基因甲基化谱，但是对ＰＥＴｓ中多基因甲基化状态的研究是 十分有意义的，它有望揭示部分ＰＥＴｓ的发病机制。相信随 着甲基化检测技术、设备的不断发展与改进，我们有望获得 更加灵敏、特异而高效的实验平台，并通过广泛而深入的研 究可能寻找到ＰＥＴｓ抑癌基因甲基化谱，从而有助于我们不 断完善对该肿瘤发生的认识。此外，通过对抑癌基因甲基化 谱的研究还可能发现预测ＰＥＴｓ预后的表观遗传学标志，而 且这些发生表观遗传学改变的基因在将来还有望成为治疗 ＰＥＴｓ的潜在的药物靶点。 参 考 文 献 １ Ｐｈａｎ ＧＱ，Ｙｅｏ ＣＪ，Ｈｒｕｂａｎ ＲＨ，ｅｔ ａ１．Ｓｕｒｇｉｃａｌ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｗｉｔｈ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ａｎｄ ｐｅｒｉｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒｓ：ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ １２５ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｓｕｒｇ，１９９８，２：４７２—４８２． ２陈元方．ＰＥＴｓ总论．∥陈元方，Ｔ．Ｙａｍａｄａ．胃肠肽类激素基 础与Ｉ临床．第１版．北京：北京医科大学中国协和医科大合 出版社，１９９７．６６５—６７７． ３陈原稼，梅玫．胰腺内分泌肿瘤临床、分子生物学和遗传学预后 指标，胰腺病学，２００４，４：１８２—１８６． ４ Ｊ ｅｎｓｅｎ ＲＴ．Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒｓ：ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ。１９９９，１０（Ｓｕｐｐｌ ４）．１７０—１７６． ５ Ｊｅｎｓｅｎ ＲＴ．Ｃａｒｃｉｎｏｉｄ ａｎｄ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒｓ：ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ． Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２０００，１２：３６８—３７７． ６ Ｈｒｕｂａｎ ＲＨ，Ｉａｃｏｂｕｚｉｏ—Ｄｏｎａｈｕｅ Ｃ，Ｗｉｌｅｎｔｚ ＲＥ．ｅｔ ａ１． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｊ，２００ １，７： ２５ ｌ一２５８． ７ Ｗｏｌｆｆｅ ＡＰ，Ｍａｔｚｋｅ ＭＡ．Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ：ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，２８６：４８卜４８６． ８房静远．ＤＮＡ甲基化的相关概念．∥房静远，主编．表型遗传 修饰与肿瘤．上海：上海科学技术出版社，２００３．１－８． ９ ＭｃＮａｉｒｎ ＡＪ，Ｇｉｌｂｅｒｔ ＤＭ．Ｅｐｉｇｅｎｏｍｉｃ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ：ｌｉｎｋｉｎｇ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ ｔｏ ＤＮＡ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，２００３，２５：６４７—６５６． １０ Ｅｇｇｅｒ Ｇ，Ｌｉａｎｇ Ｇ，Ａｐａｒｉｃｉｏ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｆｏｒ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ Ｎａｔｕｒｅ，２００４， ４２９：４５７－４６３． １１ Ｅｓｔｅｌｌｅｒ Ｍ， Ｃｏｒｎ ＰＧ， Ｂａｙｌｉｎ ＳＢ， ｅｔ ａ１． Ａ ｇｅｎｅ ｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００１， ６１：３２２５—３２２９． １２ Ｅｓｔｅｌｌｅｒ Ｍ．Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａ ｎｅｗ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ａｎｄ ｔｕｍｏｕｒ—ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｇｅｎｅｓ．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２００６，９４：１７９—１８３． １３ Ｆｒａｇａ ＭＦ，Ｂａｌｌｅｓｔａｒ Ｅ，Ｖｉｌｌａｒ—Ｇａｒｅａ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｓｓ ｏｆ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ ａｔ Ｌｙｓｌ６ ａｎｄ ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ａｔ Ｌｙｓ２０ ｏｆ ｈｉｓｔｏｎｅ Ｈ４ ｉｓ ａ ｃｏｍｍｏｎ ｈａｌｌｍａｒｋ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，２００５，３７： ３９ｌ一４００． １４ Ｊｏｎｅｓ ＰＡ，Ｂａｙｌｉｎ ＳＢ．Ｔｈｅ ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｅｖｅｎｔｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇｅｎｅｔ，２００２，３：４１５－４２８． １５ Ｊｏｎｅｓ ＰＡ，Ｌａｉｒｄ ＰＷ．Ｃａｎｃｅｒ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ ｃｏｍｅｓ ｏｆ ａｇｅ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，ｌ９９９，２ｌ：１６３一ｌ６７． １６ Ｂａｙｌｉｎ ＳＢ，Ｈｅｒｍａｎ ＪＧ，Ｇｒａｆｆ ＪＲ，ｅｔ ａ１．Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ：ａ ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ ａｓｐｅｃｔ ｏｆ ｎｅｏｐｌａｓｉａ．Ａｄｖ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，ｌ９９８，７２：ｌ４卜ｌ９６． １７ Ｊｏｎｅｓ ＰＬ，Ｖｅｅｎｓｔｒａ ＧＪ，Ｗａｄｅ ＰＡ，ｅｔ ａ１．Ｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ ＤＮＡ ａｎｄ ＭｅＣＰ２ ｒｅｃｒｕｉｔ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ｔｏ ｒｅｐｒｅｓｓ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，１９９８，ｌ９：１８７—１９１． １８ Ｈｏｕｓｅ ＭＧ，Ｈｅｒｍａｎ ＪＧ，Ｇｕｏ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｖａｌｕｅ ０ｆ ｈＭＬＨ１ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００３，１３４：９０２—９０９． 维普资讯 http://www.cqvip.com 胰腺病学２００７年６月差！鲞差 塑 ！！塑 ：』 ！ ！： ：！！ ： １９９ １９ Ｂｅｌｉｎｓｋｙ ＳＡ，Ｎｉｋｕｌａ ＫＪ，Ｐａｌｍｉｓａｎｏ ＷＡ，ｅｔ ａ１．Ａｂｅｒｒａｎｔ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｌ ６（ＩＮＫ４ａ）ｉｓ ａｎ ｅａｒｌｙ ｅｖｅｎｔ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｅａｒｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１９９８，９５：１１８９卜ｌｌ８９６． ２０ Ｈｅｒｍａｎ ＪＧ，Ｕｍａｒ Ａ，Ｐｏｌｙａｋ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｈＭＬＨ １ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１ ９９８，９５：６８７０— ６８７５． ２ １ Ｂｕｒｂｅｅ ＤＧ，Ｆｏｒｇａｃｓ Ｅ，Ｚｏｃｈｂａｕｅｒ—Ｍｕｌｌｅｒ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＲＡＳＳＦ１ Ａ ｉｎ ｌｕｎｇ ａｎｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒｓ ａｎｄ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ，２００１， ９３：６９１－６９９． ２２ ＤａｍｍａｎｎＲ，Ｌｉ Ｃ，Ｙｏｏｎ ＪＨ，ｅｔ ａ１．Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ＲＡＳ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎ ｆａｍｉｌｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｌｕｎｇ ｔｕｍｏｕｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｌＯＣＵＳ ３ｐ２１．３．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，２０００，２５：３１５—３１９． ２３ Ｄａｍｍａｎｎ Ｒ， Ｓｃｈａｇｄａｒｓｕｒｅｎｇｉｎ Ｕ，Ｌｉｕ Ｌ． ｅｔ ａ１． Ｆｒｅｑｕｅｎｔ ＲＡＳＳＦ１ Ａ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｋ—ｒａｓ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００３，２２：３８０６—３８１２． ２４ Ｓｏｎｇ ＭＳ．Ｌ ｍ ＤＳ．Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ＡＰｃ＇Ｃｄｃ２０ ｂｙ ｔｈｅ ｔ娼 ｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ＲＡＳＳＦ１Ａ．Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ，２００４，３：５７４—５７６． ２５ Ｄａｍｍａｎｎ Ｒ， Ｓｃｈａｇｄａｒｓｕｒｅｎｇｉｎ Ｕ， Ｓｔｒｕｎｎｉｋｏｖａ Ｍ， ｅｔ ａ１． Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｒａｓ—ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎ ｆａｍｉｌｙ １ （ＲＡＳＳＦ１Ａ）ｇｅｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ． Ｈｉｓｔｏｌ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ，２００３，１８：６６５—６７７． ２６ Ｈｏｕｓｅ ＭＧ，Ｈｅｒｍａｎ ＪＧ． Ｇｕｏ ＭＺ． ｅｔ ａ１． Ａｂｅｒｒａｎｔ ｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．Ａｎｎ Ｓｕｒｇ，２００３，２３８：４２３—４３１． ２７ Ｐｉｚｚｉ Ｓ．Ａｚｚｏｎｉ Ｃ．Ｂｏｔｔａｒｅｌｌｉ Ｌ．ｅｔ ａ１．ＲＡＳＳＦ１ Ａ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ３ｐ２ １．３ ｌｏｓｓ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ ａｒｅ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｆｏｒｅｇｕｔ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｍｉｄｇｕｔ ａｎｄ ｈｉｎｄｇｕｔ．ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｕｒｓ．Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，２００５．２０６：４０９—４１６． ２８ Ｌｉｕ Ｌｉｘｉａ，Ｂｒｏａｄｄｕｓ ＲＲ，Ｙａｏ ＪＣ，ｅｔ ａ１．Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒｓ： ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＲＡＳ－ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎ ｆａｍｉｌｙ Ｉ，ｉｓｏｆｏｒｍ Ａ ａｎｄ ｐｌ ６ ｇｅｎｅｓ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｍｏｄｅｒｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００５，１８：１６３２—１６４０． ２９ Ｋａｍｈ Ａ，Ｇｒｕｉｓ ＮＡ，Ｗｅａｖｅｒ－Ｆｅｌｄｈａｕｓ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ａ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｍａｎｙ ｔｕｍｏｒ ｔｙｐｅｓ． Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４，２６４：４３６—４４０． ３０ Ｍｅｒｌｏ Ａ，Ｈｅｒｍａｎ ＪＧ．Ｍａｏ Ｌ．ｅｔ ａ１．５ ＣｐＧ ｉｓｌａｎｄ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｌｏｎａｌ ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｐ１６／ＣＤＫＮ２／ＭＴＳ１ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒｓ Ｎａｔ Ｍｅｄ， １９９５，１：６８６－６９２． ３１ Ｃｈａｎ ＡＯ，Ｋｉｍ ＳＧ，Ｂｅｄｅｉｒ Ａ．ｅｔ ａ１．ＣｐＧ ｉｓｌａｎｄ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｃａｒｃｉｎｏｉｄ ａｎｄ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００３， ２２：９２４－９３４． ３２ Ｍｕｓｃａｒｅｌｌａ Ｐ，Ｍｅｌｖｉｎ ＷＳ，Ｆｉｓｈｅｒ ＷＥ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｎｏｍａｓ ａｎｄ ｎｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒｓ：ａｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐｌ６／ＭＴＳ１ Ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｇｅｎｅ ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒａｓ，１ ９９８，５８：２３７—２４０． ３３ Ｂａｒｔｓｃｈ ＤＫ，Ｋｅｒｓｔｉｎｇ Ｍ・Ｗｉｌｄ Ａ．ｅｔ ａ１．Ｌｏｗ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ ｐ１６ （ＩＮＫ４ａ）ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｉｎｓｕｌｉｎｏｍａｓ．Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ，２０００，６２：１７Ｉ一 １７７． ３４ Ｓｅｒｒａｎｏ Ｊ，Ｇｏｅｂｅｌ ＳＵ，Ｐｅｇｈｉｎｉ ＰＬ．ｅｔ ａ１．Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｐ１６ＩＮＫ４ａ／ＣＤＫＮ２Ａ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｇｅｎｅ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｎｏｍａｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２０００，８５：４１４６—４１５６． Ａｈａｎｄ—Ａｐｔｅ Ｂ．Ｂａｏ Ｌ，Ｓｍｉｔｈ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－３（ＴＩＭＰ一３）ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｉｔｓ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，１９９６，７４：８５３－８６２． Ｃｈａｍｂｅｒｓ ＡＦ．Ｍａｔｒｉｓｉａｎ ＬＭ．Ｃｈａｎｇｉｎｇ ｖｉｅｗｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｉｆ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａＩｌｏＤｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ｉｎ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ． Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ， １９９７，８９：１２６０－１２７０． Ｂａｋｅｒ ＡＨ．Ｇｅｏｒｇｅ ＳＪ，Ｚａｈｓｍａｎ ＡＢ．ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｂｙ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＴＩＭＰ一３． Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，１９９９， ７９：１３４７— １３５５． Ａｈｏｎｅｎ Ｍ．Ｂａｋｅｒ ＡＨ。Ｋａｈａｒｉ ＶＭ．Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｇｅｎｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ一３ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ ｃｅｌ１．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， １９９８，５８：２３１Ｏ一２３１５． Ｂｉａｎ Ｊ，Ｗａｎｇ Ｙ，Ｓｍｉｔｈ ＭＲ，ｅｔ ａ１．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｉｎ ｖｉｖｏ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｂｙ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ（ＴＩＭＰ－３）． Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ， １９９６， １７： Ｉ８０５—１８１们 １． 船 “ Ｗｉｌｄ Ａ， Ｒａｍａｓｗａｍｙ Ａ．Ｌａｎｇｅｒ Ｐ， ｅｔ ａ１． Ｆｒｅｑｕｅｎｔ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ—Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－３ Ｇｅｎｅ ｉｎ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｔｕｍｏｒｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．１９８８．１３６７—１３７３． Ｅｓｔｅｌｌｅｒ Ｍ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ ＳＲ，Ｂｕｒｇｅｒ ＰＣ，ｅｔ ａ１．Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＤＮＡ ｒｅｐａｉｒ ｇｅｎｅ ０６一ｍｅｔｈｙｌｇｕａｎｉｎｅ－ＤＮＡ ｍｅｔｈｙＩｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｂｙ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｉｓ ａ ｃｏｍｍｏｎ ｅｖｅｎｔ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｕｍａｎ ｎｅｏｐｌａｓｉａ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒａｓ，１９９９，５９：７９３—７９７． Ｔａｎｇ Ｒ，Ｃｈａｎｇｃｈｉｅｎ ＣＲ．Ｗｕ ＭＣ。ｅｔ ａ１．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈｏｕｔ ｈｉｇｈ ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ—ａｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｇｅｎｅｔｉｃ ｐａｔｈｗａｙ ｔｏ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２００４，２５：８４卜８４６． Ｉｏｎｏｖ Ｙ，Ｐｅｉｎａｄｏ ＭＡ，Ｍａｌｋｈｏｓｙａｎ Ｓ．ｅｔ ａ１．Ｕｂｉｑｕｉｔｏｕｓ ｓｏｍａｔｉｃ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｓｉｍｐｌｅ ｒｅｐｅａｔｅｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｒｅｖｅａｌ ａ ｎｅｗ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ ｃｏｌｏｎｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６３：５５８— ５６１． Ｏｒｔｈ Ｋ，Ｈｕｎｇ Ｊ，Ｇａｚｄａｒ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１ ９９４，９ １： ９４９５－９４９９． Ｕｍａｒ Ａ，Ｂｏｙｅｒ ＪＣ，Ｔｈｏｍａｓ ＤＣ，ｅｔ ａＩ．Ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｍｉｓｍａｔｃｈ ｒｅｐａｉｒ ｉｎ ｅｘｔｒａｃｔｓ ｏｆ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ａｎｄ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｅｘｈｉｂｉｔｉｎｇ ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９９４，２６９： １４３６７－１４３７０． Ｂｏｙｅｒ ＪＣ， Ｕｍａｒ Ａ．Ｒｉｓｉｎｇｅｒ儿，ｅｔ ａ１． Ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ｍｉｓｍａｔｃｈ ｒｅｐａｉｒ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒａｓ，１９９５，５５：６０６３—６０７０． Ａｒｎｏｌｄ ＣＮ，Ｓｏｓｎｏｗｓｋｉ Ａ．Ａｒｎｏｌｄ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｃａｎｃｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅｇａｓｔｒｏ－ｅｎｔｅｒｏ—ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｓｙｓｔｅｍ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００５，１２８（ｓｕｐｐｌ ２）：Ｔ１４５６（ａｂｓｔｒａｃｔ）． Ｉｓｓａ ＪＰ．ＣｐＧ ｉｓｌａｎｄ ｍｅｔｈｙｌａｔｏｒ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，２００４，４：９８８－９９３． （收稿日期：２００６—１０—１７） （本文编辑：屠振兴）
