碱性成纤维细胞生长因子与表皮生长因子对神经干细胞增殖与分化的影响_毕研贞

ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｖｅＴｉｓｓｕｅＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＲｅｓｅａｒｃｈＦｅｂｒｕａｒｙ１８，２００７Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．７

ＣＲＴＥＲ综述

碱性成纤维细胞生长因子与表皮生长因子对神经干细胞增殖与分化的影响★毕研贞，余

茜

ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＬｕｚｈｏｕＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｌｕｚｈｏｕ６４６０００，ＳｉｃｈｕａｎＰｒｏｖｉｎｃｅ，Ｃｈｉｎａ

ＢｉＹａｎ－ｚｈｅｎ★，Ｓｔｕｄｙｉｎｇｆｏｒｍａｓｔｅｒ＇ｓｄｅｇｒｅｅ，Ａｔｔｅｎｄｉｎｇｐｈｙｓｉｃｉａｎ，ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＬｕｚｈｏｕＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｌｕｚｈｏｕ６４６０００，ＳｉｃｈｕａｎＰｒｏｖｉｎｃｅ，Ｃｈｉｎａ

ｂｉｙａｎｚｈｅｎ２００４＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅｔｏ：ＹｕＱｉａｎ，Ｄｏｃｔｏｒ，Ａｓｓｏｃｉａｔｅｐｒｏｆｅｓｓｏｒ，ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＬｕｚｈｏｕＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｌｕｚｈｏｕ６４６０００，ＳｉｃｈｕａｎＰｒｏｖｉｎｃｅ，Ｃｈｉｎａ

ｙｑｓｐｑ＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍＲｅｃｅｉｖｅｄ：２００６－０９－２０Ａｃｃｅｐｔｅｄ：２００６－１２－１０

Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓｏｆｂａｓｉｃｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒａｎｄｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｏｎｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｎｅｕｒａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ

Ａｂｓｔｒａｃｔ

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ＤＡＴＡＳＯＵＲＣＥＳ：Ａｃｏｍｐｕｔｅｒ－ｂａｓｅｄｏｎｌｉｎｅｓｅａｒｃｈｏｆＭｅｄｌｉｎｅｄａｔａｂａｓｅｗａｓｕｎｄｅｒｔａｋｅｎｔｏｉｄｅｎｔｉｆｙｔｈｅｒｅｌａｔｅｄａｒｔｉｃｌｅｓｐｕｂｌｉｓｈｅｄｉｎＥｎｇｌｉｓｈｆｒｏｍＪａｎｕａｒｙ１９９８ｔｏＭａｒｃｈ２００６ｂｙｕｓｉｎｇｔｈｅｋｅｙｗｏｒｄｓｏｆ＂ｂＦＧＦ，ＥＧＦ，ｎｅｒｖｅｓｔｅｍｃｅｌｌｓ＂．Ａｔｔｈｅｓａｍｅｔｉｍｅ，ＣｈｉｎｅｓｅｒｅｌｅｖａｎｔａｒｔｉｃｌｅｓｗｅｒｅｓｅａｒｃｈｅｄｉｎＣｈｉｎａＮａｔｉｏｎａｌＫｎｏｗｌｅｄｇｅＩｎｆｒａｓｔｒｕｃｔｉｏｎｐｕｂｌｉｓｈｅｄｂｅｔｗｅｅｎＪａｎｕａｒｙ２０００ａｎｄＭａｒｃｈ２００６ｗｉｔｈｔｈｅｓａｍｅｋｅｙｗｏｒｄｓｉｎＣｈｉｎｅｓｅ．

ＳＴＵＤＹＳＥＬＥＣＴＩＯＮ：Ｔｈｅｄａｔａｗｅｒｅｓｅｌｅｃｔｅｄｆｉｒｓｔｌｙｔｏｌｏｏｋｏｖｅｒｔｈｅｃｉｔａｔｉｏｎｓｏｆｅｖｅｒｙｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ．Ｉｎｃｌｕｓｉｖｅｃｒｉｔｅｒｉａ：ＡｒｔｉｃｌｅｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｂＦＧＦａｎｄＥＧＦｏｎｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆＮＳＣｓ．Ｅｘｃｌｕｓｉｖｅｃｒｉｔｅｒｉａ：ＤｕｐｌｉｃａｔｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｒＭｅｔａａｎａｌｙｓｉｓ．

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ＤＡＴＡＳＹＮＴＨＥＳＩＳ：①ＮＳＣｓａｒｅｓｅｌｆ－ｒｅｎｅｗｅｄ，ａｎｄｃａｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｉｎｔｏｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｔｅｍｃｅｌｌｓａｎｄｍａｔｕｒｅｔｉｓｓｕｅｃｅｌｌｓｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．ＭａｎｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎｔｈｅｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｐｌａｙｅｓｓｅｎｔｉａｌｒｏｌｅｓｉｎｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｄｉｒｅｃｔｉｏｎｏｆＮＳＣｓ．②ｂＦＧＦｈａｓｓｔｒｏｎｇｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｅｆｆｅｃｔｏｎｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆＮＳＣｓａｎｄｃａｎａｃｔｉｖａｔｅｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｃａｐａｃｉｔｙｏｆｎｅｕｒｏｎａｌｐｒｅｃｕｒｓｏｒｃｅｌｌｉｎｄｉｓｔｉｎｃｔａｒｅａｓｏｆｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ，ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｃｅｌｌｓｐｒｅｓｅｎｔｂＦＧＦｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ．③ＥＧＦｃａｎｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｇｒｏｗｔｈｏｆＮＳＣｓ，ａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｍｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｉｎｔｏｎｅｕｒｏｎａｎｄｇｌｉａｌｃｅｌｌｓ；ｉｔｓｅｆｆｅｃｔｏｆｆａｃｉｌｉｔａｔｉｎｇｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｌｓｏｐｒｅｓｅｎｔｓｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ．④ＴｏｅｌｅｖａｔｅｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆＮＳＣｓ，ａｌｌｉｅｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｂＦＧＦａｎｄＥＧＦｉｓｕｓｕａｌｉｎＮＳＣｓｃｕｌｔｕｒｅ．⑤ＴｈｅｒｅｉｓｎｏｔａｕｎｉｆｉｅｄｃｏｇｎｉｔｉｏｎｔｏｔｈｅｅｆｆｅｃｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｏｆｂＦＧＦａｎｄＥＧＦ．

ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮ：ｂＦＧＦａｎｄＥＧＦｈａｖｅｐｏｗｅｒｆｕｌｅｆｆｅｃｔｔｏｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆＮＳＣｓ；ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｂｏｔｈｏｆｔｈｅｍａｒｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｎｅｕｒａｌｓｏｍａｔｏｍｅｄｉｎ．Ｍｏｒｅｏｖｅｒ，ｔｈｅｉｒｅｆｆｅｃｔｓｐｒｅｓｅｎｔｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ．

ＢｉＹＺ，ＹｕＱ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓｏｆｂａｓｉｃｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒａｎｄｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｏｎｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｎｅｕｒａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ．ＺｈｏｎｇｇｕｏＺｕｚｈｉＧｏｎｇｃｈｅｎｇＹａｎｊｉｕｙｕＬｉｎｃｈｕａｎｇＫａｎｇｆｕ２００７；１１（７）：１３４５－１３４８（Ｃｈｉｎａ）［ｗｗｗ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍ／ｚｇｌｃｋｆ／ｅｊｏｕｒｎａｌ／ｕｐｆｉｌｅｓ／０７－７／７ｋ－１３４５（ｐｓ）．ｐｄｆ］

摘要

目的：如何促进神经干细胞的增殖并诱导其向目的细胞类型分化是神经科学界研究的热点。本文就碱性成纤维细胞生长因子和表皮生长因子在神经干细胞增殖、分化中的调节作用进行综述。

资料来源：应用计算机检索ＰＵＢＭＥＤ１９９８－０１／２００６－０３期间的相关文章，检索词为“ｂＦＧＦ，ＥＧＦ，ｎｅｒｖｅｓｔｅｍｃｅｌｌｓ”，并限定

“碱性成纤维细文章语言种类为Ｅｎｇｌｉｓｈ。同时计算机检索中国期刊全文数据库２０００－０１／２００６－０３期间的相关文章，检索词为

胞生长因子，表皮生长因子，神经干细胞”，并限定文章语言种类为中文。资料选择：对资料进行初审，并查看每篇文献后的引文。纳入标准：文章所述内容应与碱性成纤维细胞生长因子／表皮生长因子在神经干细胞增殖、分化中的调节作用研究相关。排除标准：重复研究或Ｍｅｔａ分析类文章。

资料提炼：共收集到７８篇相关文献，３２篇文献符合纳入标准，排除的４６篇文献为内容陈旧或重复。符合纳入标准的３２篇文献中，８篇涉及神经干细胞的研究现状，１０篇涉及碱性成纤维细胞生长因子对神经干细胞增殖、分化的作用及其机制，４篇涉及表皮生长因子对神经干细胞增殖、分化的作用及其机制，８篇涉及碱性成纤维细胞生长因子与表皮生长因子合用对神经干细胞增值、分化的影响，５篇涉及碱性成纤维细胞生长因子和表皮生长因子对神经干细胞作用的比较。资料综合：①神经干细胞具有自我更新能力，在不同微环境中可增殖、分化为不同干细胞以及不同类型的成熟组织细胞，微环境中的多种细胞因子对其分化方向起着决定性的作用。②碱性成纤维细胞生长因子具有强大的促神经干细胞增殖作用，可激活中枢神经系统不同区域的神经元前体细胞潜在的再生能力，细胞增殖或分化呈碱性成纤维细胞生长因子浓度依赖性。③表皮生长因子既能促进神经干细胞的生长，也可促进其分化为神经元及神经胶质细胞。表皮生长因子促细胞增殖作用也呈浓度依赖性。④大多神经干细胞培养中都联合应用碱性成纤维细胞生长因子与表皮生长因子，从而提高神经干细胞增殖和分化的效率。⑤目前对表皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子的作用差异认识不统一。

结论：碱性成纤维细胞生长因子和表皮生长因子都具有较强的促进神经干细胞增殖和分化的作用，均属于神经干细胞培养中重要的神经促生长因子，其促细胞增殖和分化作用呈浓度依赖性。

关键词：成纤维细胞生长因子２；表皮生长因子；细胞增殖；细胞分化；综述文献

毕研贞，余茜．碱性成纤维细胞生长因子与表皮生长因子对神经干细胞增殖与分化的影响［Ｊ］．中国组织工程研究与临床康复，２００７，１１（７）：

泸州医学院附属医院康复医学科，四川省泸州市６４６０００毕研贞★，男，１９７０年生，山东省菏泽市人，汉族，泸州医学院在读硕士，主治医师，主要从事中枢和外周神经功能康复方面的研究。ｂｉｙａｎｚｈｅｎ２００４＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ

通讯作者：余茜，博士，副教授，泸州医学院附属医院康复医学科，四川省泸州市６４６０００ｙｑｓｐｑ＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ

中图分类号：Ｒ３９４．２文献标识码：Ａ

文章编号：１６７３－８２２５

（２００７）０７－０１３４５－０４

收稿日期：２００６－０９－２０修回日期：２００６－１２－１０（０６－５０－９－６９５９／ＺＳ・ＬＬ）

１３４５－１３４８［ｗｗｗ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍ／ｚｇｌｃｋｆ／ｅｊｏｕｒｎａｌ／ｕｐｆｉｌｅｓ／０７－７／７ｋ－１３４５（ｐｓ）．ｐｄｆ］

沈阳１２００邮政信箱１１０００４ｋｆ２３３８５０８３＠ｓｉｎａ．ｃｏｍｗｗｗ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍ１３４５

ＣＲＴＥＲ０

引言

毕研贞，等．碱性成纤维细胞生长因子与表皮生长因子对神经干细胞增殖与分化的影响

ＩＳＳＮ１６７３－８２２５ＣＮ２１－１５３９／Ｒｗｗｗ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍｋｆ２３３８５０８３＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ维细胞和内皮细胞等多种细胞中，又是重要的致有丝原，参与细胞生长发育和组织损伤的修复。碱性成纤维细胞生长因子在脑内的分布随发育而变，提示其

近年来，神经干细胞因其在中枢神经系统退行性和损伤性疾病的治疗前景而倍受研究人员的重视。目前，如何促进神经干细胞的增殖并定向诱导其向所希望的细胞类型分化是神经科学界研究的热点。碱性成纤维细胞生长因子和表皮生长因子是促进神经干细胞增殖的重要细胞因子。

在中枢神经系统形成中扮演了重要角色。

众多的研究［９－１２］已证实，碱性成纤维细胞生长因子具有强力的促进神经干细胞增殖的作用，可激活中枢神经系统不同区域的神经元前体细胞潜在的再生能力。撤退碱性成纤维细胞生长因子并种于层黏连蛋白覆盖的基质上，可诱导多向的神经分化，其机制不详。也有研究［１３］发现细胞增殖或分化呈碱性成纤维细胞生长因子浓度依赖性。并且有研究发现细胞增殖或分化呈碱性成纤维细胞生长因子浓度依赖性［１４］，碱性成纤维细胞

神经干细胞是指具有自我更新能力，并可增殖分化为神经元，星形胶质细胞和少突胶质细胞的一类组织干细胞。传统观点认为神经系统尤其是中枢神经系统，由于创伤、缺血、变性疾病等原因造成大量神经元细胞缺失时，因不能产生新的神经元，而致中枢神经系统损伤后的功能难于恢复，现已发现成年哺乳动物脑内仍存在神经干细胞，如能定向诱导分化为某种特异性神经元以替代损伤神经元，无疑将为中枢神经系统疾病的治疗带来新的希望。

神经干细胞是未分化的原始细胞，不表达成熟细胞抗原，具有低免疫源性，所以移植后较少发生排斥反应，且具有迁移能力为其在中枢神经系统疾病中的治疗提供了可能［１］。神经干细胞具有表达神经上皮干细胞蛋白的特性，其不仅是神经干细胞的标志，还是神经再生的一种标志［２］。干细胞在不同微环境中可增殖、分化为不同干细胞以及不同类型的成熟组织细胞的特性，为获得大量治疗所需干细胞提供了可能［３］。干细胞微环境中的多种细胞因子对其分化方向起着决定性的作用，但神经干细胞内在的特定分化程序也确实影响着细胞的分化［４］，起源脑内不同部位的神经干细胞仍有区域特异性，仍保留该区域特征性的生物学标志。最近Ｄｏｒｅ－Ｄｕｆｆｙ

［５］

１神经干细胞的研究现状

生长因子浓度为０．１μｇ／Ｌ时，神经前体细胞增殖并形成神经元克隆；碱性成纤维细胞生长因子浓度为

１～１０μｇ／Ｌ时，神经前体细胞可分化成神经元和少突胶

质细胞。目前对碱性成纤维细胞生长因子合适浓度尚未达成共识，一般认为１０～２０μｇ／Ｌ可以促进神经元的分化，而相同浓度的碱性成纤维细胞生长因子在不同的区域所起作用也有差异。姚忠祥等［１５］应用原位杂交技术在细胞核和细胞质内均可见到碱性成纤维细胞生长因子

ｍＲＮＡ阳性产物，其中在嗅球区域主要在细胞质内见到较多阳性产物沉积，而在ＳＶＺａ和ＲＭＳ细胞的胞质

和胞核内均可见到阳性产物，以核内较多。这一结果也提示，在ＳＶＺａ区碱性成纤维细胞生长因子主要以促进细胞增殖为主，而在嗅球区碱性成纤维细胞生长因子则以促进细胞分化为主。这就是不同来源神经干细胞的区域特异性的结果。

碱性成纤维细胞生长因子是一种蛋白质，它的生物活性是通过与靶细胞表达的特异性酪氨酸激酶跨膜受体结合，引起受体二聚化和酪氨酸自身磷酸化，并进一步引起脑内信号传导而产生的。在已知的四种ＦＧＦ受体（ＦＧＦＲ）中，ＦＧＦＲ－１和ＦＧＦＲ－２与碱性成纤维细胞生长因子的亲和力最高。碱性成纤维细胞生长因子可向

发现成人中枢神

经系统微血管的外膜细胞具有演变为神经干细胞的潜力。另外，哺乳动物皮肤源性的多能细胞［６］骨骼肌肉源的祖细胞［７］和骨髓间充质干细胞［８］可分化出具有神经干细胞特性的细胞，对其进一步研究对扩大神经干细胞的来源具有重要意义。

ＦＧＦＲ－１传递有丝信号，还可通过ＦＧＦＲ－２、ＦＧＦＲ－３起作用，促进细胞向神经元方向分化。在大鼠

生后发育过程中，不同脑区碱性成纤维细胞生长因子、

ＦＧＦＲ－１和ＦＧＦＲ－２表达的时间变化提示，碱性成纤维

细胞生长因子在不同发育年龄和不同脑区的生理作用可能是通过受体调节产生的。尽管目前对碱性成纤维细胞生长因子作用于受体后，如何改变细胞的增殖能力尚不清楚，但已有研究结果表明可能与细胞周期动力学的改变有关，Ｌｕｋａｓｚｅｗｉｃｚ

［１６］

２碱性成纤维细胞生长因子对神经干细胞增殖、分化

的作用及其机制

碱性成纤维细胞生长因子是由１５４个氨基酸组成的促细胞生长作用很强的多肽因子，广泛分布于成熟和未成熟的中枢神经系统内的神经元、胶质细胞、成纤

１３４６

在对比碱性成纤维细胞生长

因子与神经营养因子Ⅲ对大鼠皮层干细胞的作用时，发现碱性成纤维细胞生长因子通过改变细胞动力学同时缩短Ｇ１期促进干细胞的增生。另外，碱性成纤维细胞生长因子浓度决定它与不同受体的亲和力，从而引起信

Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ１２００，Ｓｈｅｎｙａｎｇ１１０００４ｋｆ２３３８５０８３＠ｓｉｎａ．ｃｏｍｗｗｗ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍＩＳＳＮ１６７３－８２２５ＣＮ２１－１５３９／Ｒｗｗｗ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍｋｆ２３３８５０８３＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ毕研贞，等．碱性成纤维细胞生长因子与表皮生长因子对神经干细胞增殖与分化的影响

ＣＲＴＥＲ号传导的通路不同，最终决定细胞的不同分化途径。认为低浓度碱性成纤维细胞生长因子启动信号，而高浓度碱性成纤维细胞生长因子不仅启动而且还能启动分化信号。也有研究表明［１７］碱性成纤维细胞生长因子通过激活ＥＲＫ１／２信号转导途径促进成年海马神经前体细胞胞核内ＤＮＡ的合成，进而促进其增殖。

胞增殖和分化的效率。Ｔａｒａｓｅｎｋｏ［２１］曾用几种不同的生长因子培养人胎脑神经干细胞，包括碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子和白血病细胞抑制因子单独或联合应用，发现在碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、白血病细胞抑制因子联用时具有使人胎脑神经干细胞增殖分化的最大效率。张文治等［２２］将人胎神标准培养经干细胞分别加入ＤＭＥＭ／Ｆ１２标准培养液、液＋表皮生长因子、标准培养液＋碱性成纤维细胞生长因子、标准培养液＋表皮生长因子＋碱性成纤维细胞生长因子四种培养液种培养，６ｄ后标准培养液中的

３表皮生长因子对神经干细胞增殖、分化的作用及其

机制

表皮生长因子既能促进神经干细胞的生长，也可促进其分化为神经元及神经胶质细胞。在胚胎神经管的形成中，神经上皮和周围的间充质细胞中均可检测到表皮生长因子的表达，表明表皮生长因子在体内对孙晋浩等

［１８］

细胞死亡，后三者都能诱导神经干细胞增殖形成细胞球，以表皮生长因子＋碱性成纤维细胞生长因子组诱导的神经干细胞球体最大，碱性成纤维细胞生长因子组最小。这可能与神经干细胞中存在的表皮生长因子它们可调节各自受体和应答信号系统，导致神经干细胞的和增殖；或者对表皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子均有应答的神经干细胞处于不同的发育阶段的缘故，所以表皮生长因子＋碱性成纤维细胞生长因子组的神经干细胞球体大且细胞含量高。Ｃｉｃｅｏｌｉｎｉ等［２３］报道称，大鼠纹状体内的神经前体细胞在应激时维细胞生长因子又可以促使神经前体细胞对表皮生长因子产生效应，二者联合应用有明显的协同作用，从而发挥更强的增殖效应。Ｌｉｕ［２４］发现二者存在时鼠皮层源性的神经干细胞增殖良好，将二者从培养基中撤退并加入胎牛血清可促进细胞向ｎｅｓｔｉｎ阳性细胞、微管相关蛋白２阳性细胞等分化。Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉｙａｎ［２５］将取出的孕１４ｄ胎鼠神经干细胞放在含有表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子的无血清的培养环境中，７ｄ后约有２０％的胎鼠神经干细胞发育成为具有形态学和生物化学意义上的完全成熟的神经元，他们具有广泛的树突和多重的突触联系。Ｒｅｎ［２６］等已在含有表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子的特殊培养基中成功培养出胆碱能神经元细胞。骨髓间充质干细胞在表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子存在时，可被诱导为神经细胞［２７］或许旺细胞［２８］，这可解决神经干细胞移植中来源不足的问题。

胚胎神经干细胞的发育和分化起着重要的作用。应答细胞和碱性成纤维细胞生长因子应答细胞有关，

从孕１１ｄ大鼠胚胎神经管取材神经干细

胞，在培养基内加入表皮生长因子后，神经干细胞生长旺盛，细胞突起长，生长快，并连成致密的网状。外源性表皮生长因子可促进正常成年鼠脑室管膜下区内神经干细胞的增殖［１９］，而改善认知行为能力，表明表皮生长因子可作为活体成年脑室管膜下区内神经干细胞的调

控因素之一。余剑等［２０］也观察到，脑皮质梗死后２４～首先对碱性成纤维细胞生长因子起反应，而碱性成纤

４８ｈ脑室内注入外源性表皮生长因子，梗死灶同侧脑室管膜下区内神经干细胞显著增多（Ｐ＜０．０５），并沿胼

胝体向梗死灶方向或向基底节区方向迁徙，这种作用直到脑卒中后３周才减弱，表明短时应用表皮生长因子就能较长期促使脑室管膜下区内神经干细胞的增殖。但自脑室管膜下区迁徙的神经干细胞极少向神经元分化，不能有效重建神经元突触和神经功能网络，仅能通过刺激星型胶质细胞增生加速梗死灶修复。同样，谷平等［１３］证明表皮生长因子促细胞增殖作用也呈浓度依赖性，在２０～３０μｇ／Ｌ时促进细胞增殖的作用最强。

关于表皮生长因子促进神经干细胞增值与分化的具体机制文献报道较少。表皮生长因子是由５３个氨基酸构成的多肽，在发育脑和成年脑内均有表达，能通过其受体刺激各种细胞（包括星形胶质细胞）增殖。细胞表皮生长因子受体的胞浆面含有络氨酸酶，表皮生长因与受体结合后，激活络氨酸酶，将三磷酸腺苷的高能磷酸转移到底物络氨酸残基上，激活底物的特异性蛋白质，产生生物学效应，其详细机制尚需进一步研究。

５碱性成纤维细胞生长因子和表皮生长因子对神经

干细胞作用的比较

４碱性成纤维细胞生长因子与表皮生长因子合用对

由以上可见，碱性成纤维细胞生长因子与表皮生长因子对神经干细胞的作用有很大的相似之处，都在神经

现在，大多神经干细胞培养中都联合应用碱性成

系统的发育分化过程中扮演重要角色，Ｉｔｏｋａｚｕ［２９］发现在幼鼠脑室内注入表皮生长因子或碱性成纤维细胞生

１３４７

神经干细胞增殖、分化的影响

纤维细胞生长因子与表皮生长因子，来提高神经干细

沈阳１２００邮政信箱１１０００４ｋｆ２３３８５０８３＠ｓｉｎａ．ｃｏｍｗｗｗ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍＣＲＴＥＲ毕研贞，等．碱性成纤维细胞生长因子与表皮生长因子对神经干细胞增殖与分化的影响

ＩＳＳＮ１６７３－８２２５ＣＮ２１－１５３９／Ｒｗｗｗ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍｋｆ２３３８５０８３＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ长因子可使脉络层上皮细胞分化出ＢｒｄＵ阳性细胞分别提高３８倍和３５倍。有证据表明碱性成纤维细胞生长因子在胚胎发育早期对维持神经前体细胞生存、促进其增殖起作用，而表皮生长因子在发育较晚期促进神经前体细胞增殖和分化。它们在很大程度上都可促进神经干细胞的增殖与分化，但亦有所不同，多数研究显示表皮生长因子促进神经干细胞向胶质前体细胞分化，而碱性成纤维细胞生长因子则对神经元前体细胞和胶质前体细胞的分化都起作用［３０］，尽管在碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子都存在时神经干细胞增殖分化为神经元和胶质细胞，但只有碱性成纤维细胞生长因子可促进干细胞钙离子依赖性的自身增殖，而表皮生长因子则不能［３１］。Ｌａｓｋｏｗｓｋｉ［１０］认为碱性成纤维细胞生长因子可促进海马齿状回损伤后神经干细胞的增殖分化，表皮生长因子只能促进海马神经干细胞快速增殖而不能促进神经元的产生，故表皮生长因子是体外培养扩增海马神经干细胞比较合适的丝裂原。而也有报道碱性成纤维细胞生长因子对脑源性神经干细胞有较强的增殖作用，表皮生长因子的主要作用是促进细胞的分化。而游小青等［３２］报道碱性成纤维细胞生长因子对脑源性神经干细胞有较强的增殖作用，表皮生长因子的主要作用是促进细胞的分化。产生以上不同结果的原因可能为神经干细胞的来源不同，或存在着表皮生长因子应答细胞和碱性成纤维细胞生长因子应答细胞。总之，目前对表皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子的作用差异认识不一，尚需进一步探讨。

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６总结

碱性成纤维细胞生长因子和表皮生长因子都具有

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较强的促进神经干细胞增殖和分化的作用，都是神经干细胞培养中重要的神经促生长因子，有助于最终实现神经干细胞在中枢神经系统疾病治疗中的应用，但目前研究水平距临床应用尚有距离。另外，其他神经营养因子如脑源性神经营养因子、胶质细胞源神经营养因子等对细胞的发育也起着不可忽视的影响，进一步了解这些因子的作用，特别是体内的效应以及信号传导途径，有助于加速神经干细胞移植疗法的研究进展。

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Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ１２００，Ｓｈｅｎｙａｎｇ１１０００４ｋｆ２３３８５０８３＠ｓｉｎａ．ｃｏｍｗｗｗ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍ